췌장 베타세포에서 Glucagon-like peptide-1의 ATP 민감성 칼륨 통로에 대한 활성 효과

Other Titles
Enhancing effect of Glucagon-like peptide-1 on ATP-sensitive K+ channel activity in pancreatic beta cells
Authors
박현선
Issue Date
2015-12
Awarded Date
2016
Abstract
식후에 위장관에서 분비되어 혈중 포도당 농도 조절에 관여하는 내인성 호르몬 glucagon-like peptide-1(GLP-1)은 cAMP 의존적인 경로를 통해 ATP-민감성 칼륨(KATP) 통로를 억제하여 포도당-유도 인슐린 분비를 촉진한다. 이런 현상의 기전에 대해서는 잘 알려져 있으나, cAMP 비의존적인 경로를 통한 다른 효과에 대해서는 연구가 미흡하다. 이에 이번 연구에서는 기존의 연구와는 달리 KATP 통로의 활성 억제를 유도한 상황에서 GLP-1의 효과를 살피고 나아가 혈중 포도당 농도를 생리학적으로 조절하는데 있어서의 GLP-1의 역할을 규명하고자 하였다. 흰쥐 인슐린종 세포주인 INS-1 세포를 17 mM 포도당 용액에 2 시간 배양하여 KATP 통로의 활성 억제를 유도한 상태에서 GLP-1을 처리하면 기존에 알려진 작용과는 달리 세포막전압의 과분극이 나타나며 이러한 현상은 KATP 통로 및 PI3-kinase와 관련이 있었다. PI3-kinase에 의해 생성되어 KATP 통로를 활성화시키는 PIP3는 17 mM 포도당 용액에 2 시간 전배양하여 GLP-1을 처리한 군에서 증가해 있었으며 이는 분비된 인슐린의 자가/근거리 분비 효과에 의한 것으로 생각된다. 이러한 PIP3의 증가에는 Epac, G 단백질 연결 수용체를 통해 PI3-kinase를 활성화하는 c-src 및 EGFR이 관여하여 KATP 통로의 활성도 조절을 통한 세포막전압 과분극에 기여하였다. 두 시간 동안 17 mM 포도당 용액에 전배양한 이후 GLP-1을 처리하였을 시 기존에 알려진 GLP-1의 포도당-유도 인슐린 분비 촉진 효과가 약화되었다. 따라서 GLP-1은 췌장 베타세포에서 고혈당에 오랜 시간 노출되어 KATP 통로가 억제된 상황에서 PIP3 양의 증가를 통해 KATP 통로를 활성화시키며 이를 통해 과도한 베타세포의 자극을 억제하여 췌장 베타세포를 보호하는 데 기여할 수 있을 것으로 보인다.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an incretin secreted by intestinal L cells after meals and inhibits ATP-sensitive K+ (KATP) channel activity to facilitate glucose-induced insulin secretion (GSIS) by cAMP dependently in pancreatic beta cells. However, the cAMP-independent effect of GLP-1 on KATP channel activity in pancreatic beta cells has not been determined. This study was designed to identify another effect of GLP-1 on KATP channel in rat pancreatic insulinoma INS-1 cells. After preincubation in 17 mM glucose for 2 h to induce KATP channel closure, GLP-1 treatment induced membrane hyperpolarization in INS-1 cells via KATP channel activation. Co-treatment with the phosphoinositide 3 (PI3)-kinase inhibitor, LY294002 ameliorated GLP-1 mediated membrane hyperpolarization. In the presence of GLP-1, intracellular phophatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) concentration was increased in the group with 17 mM glucose preincubation for 2 h compared with that of the group without the preincubation. The difference of PIP3 between the two groups was decreased by insulin receptor blocker S961. The well-known facilitatory effect of GLP-1 on GSIS was impaired preincubating with 17 mM glucose for 2 h. Thus, these results suggest that GLP-1 may have a mechanism to activate KATP channel via PI3-kinase-mediated pathway and protect pancreatic beta cells from excessive insulin secretion.
URI
http://kumel.medlib.dsmc.or.kr/handle/2015.oak/11332
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3. 학위논문 > 1. School of Medicine (의과대학) > 석사
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