The Effect of Cilostazol on Hepatic Plasminogen Activator Inhibitor-1 Expression

Other Titles
간에서 Cilostazol이 전환성장인자에 의해서 유도되는 플라스미노겐활성인자억제제-1 발현에 미치는 영향
Issue Date
Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) represent a risk factor for chronic liver diseases. Hepatic PAI-1 expression is controlled by transforming growth factor-β (TGF-β) at the transcriptional level. Recent studies have shown that cilostazol, a selective type 3 phosphodiesterase inhibitor, inhibits high glucose-induced and angiotensin II-induced PAI-1 expression in the artery wall and neointimal region after vascular injury. Given these results, the aim of the present study was to determine whether cilostazol inhibits TGF-β-stimulated PAI-1 expression in liver cells. Results showed that cilostazol inhibits TGF-β-stimulated PAI-1 mRNA and protein expression in the AML12, mouse hepatocyte cell lines. In addition, transient transfection of a reporter gene under the control of the PAI-1 promoter revealed that cilostazol inhibits TGF-β-stimulated, Smad3/4-mediated and ALK5-mediated PAI-1 promoter activity in the HepG2, human hepatoma cell lines. To determine the molecular mechanism by which cilostazol inhibits PAI-1 expression, the effect of cilostazol on Smad3 activity was studied. Results showed that cilostazol inhibits TGF-β-stimulated Smad3 phosphorylation, nuclear localization and DNA-binding activity. In conclusion, cilostazol inhibits PAI-1 expression and may be a suitable therapeutic agent for the prevention of chronic fibrotic liver disease. 플라스미노겐활성인자 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)의 증가는 만성 간질환의 위험인자로 알려져 있다. 간의 PAI-1 발현의 증가는 전환성장인자(transformining growth factor-beta, TGF-β)에 의해서 조절된다. 최근 연구에서 선택적인 제 3형 포스포디에스테라아제인 cilostazol이 동맥벽과 혈관 손상 이후 신생혈관내막에서 고농도 포도당과 안지오텐신 II에 의해 유도된 PAI-1의 발현을 감소시킨다고 보고하였다. 그러므로, 본 실험에서는 cilostazol이 간에서의 PAI-1의 발현에 어떠한 영향을 주는지 알아보고자 하였다. Cilostazol은 쥐의 간세포인, AML12 세포에서 TGF-β에 의해 증가한 PAI-1의 mRNA와 단백질의 발현을 억제하였다. 또한, 사람의 간 종양세포인, HepG2 세포에서 TGF-β와 Smad 3/4, ALK5에 의해 증가된 PAI-1의 전사 활성도는 cilostazol에 의해서 감소되는 것을 확인하였다. Cilostazol이 PAI-1 발현을 억제하는 기전을 알아보기 위해 cilostazol이 Smad3 활성을 억제하는지 알아보았다. Cilostazol은 TGF-β에 의해 증가된 Smad3의 인산화와 핵속으로 이동되는 것을 억제하였다. 또한, cilostazol은 Smad3-DNA의 결합을 억제하였다. 결론적으로, 이러한 연구 결과를 통하여 cilostazol이 PAI-1 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 cilostazol이 만성 간 섬유화질환을 예방할 수 있는 새로운 치료제로서의 가능성을 제시하고 있다.
Appears in Collections:
3. Thesis (학위논문) > 1. School of Medicine (의과대학) > 박사
Full Text
File in this Item
There are no files associated with this item.
RIS (EndNote)
XLS (Excel)


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.