다양한 암세포주에서 Valproic Acid의 세포자멸사 유도 및 세포주기 조절에 대한 연구

Other Titles
Effects of Valproic Acid on the Induction of Apoptosis and Regulation of Cell Cycle in Various Cancer Cell Lines
Authors
문상철
Issue Date
2010-12
Awarded Date
2011
Abstract
Valproic acid (VPA)는 short-chain fatty acid로서 항경련성을 가지고 있어 간질치료제로서 널리 사용되어 왔으나, 최근에 HDAC inhibitor로서 기능이 있음이 밝혀졌으며 여러 type의 고형암 및 혈액암의 증식을 억제하는 것으로 보고되고 있다. 이 연구에서는 VPA의 여러 암세포주에 대한 세포자멸사 유도성과 MDA231 세포에서의 세포주기 조절성을 조사하였다. VPA를 여러 암세포주에 처치한 결과 대다수 암세포주에 세포자멸사를 유도하였으며, MDA231 세포주에는 세포자멸사 유도와 더불어 세포주기를 G2M기에 정지(arrest)시켰다. VPA에 의한 MDA231의 세포자멸사와 G2/M arrest는 VPA 처치 후 배양시간에 비례하여 증가하였다. VPA 처치 전 pancaspase inhibitor인 z-VAD를 전처치한 결과 VPA에 의한 caspase 활성증가와 세포자멸사는 부분적으로 억제되었으나, G2/M arrest는 전혀 변화가 없었다. VPA를 처치한 MDA231 세포에서 단백질을 분석한 결과 cyclin A, cyclin B1, cyclin D1, cyclin E 및 phospho-cdc2는 감소되었고, CDK inhibitor인 p21은 증가하였다. VPA 처치에 의해 유도되는 세포자멸사와 G2/M arrest는 VPA를 제거하더라도 비가역적으로 회복되지 않았으며, nocodazol을 처치한 세포에 VPA를 처치한 결과 nocodazol에 의해 야기된 G2/M arrest의 회복이 지연되었다. 이상의 결과는 VPA가 caspase 의존성 세포자멸사를 유발할 수 있으며, MDA231 세포에서는 각종 세포주기조절 단백질의 변화를 통해 회복되지 않는 G2/M arrest를 초래하는 새로운 기능이 있음을 알 수 있었다.
Valproic acid (VPA) is a short-chain fatty acid and has been used as an anti-epileptic drug for a long time. VPA is recently identified as a histone deacetylase inhibitor and has been shown to possess anti-cancer effects. In this study, apoptosis-inducing activity and cycle regulating function of VPA in various cancer cell lines were investigated. VPA induced apoptosis of various cancer cells and arrested cell cycle to G2/M phase in MDA231 cells. Pretreatment of z-VAD partially inhibited VPA-mediated apoptosis but it did not block VPA-mediated G2M arrest. Analyses of Western blot showed VPA decreased the expression levels of cyclin A, cyclin B1, cyclin D1, cyclin E and phospho-cdc2, but it increased level of p21, a strong CDK inhibitor. VPA-mediated apoptosis and G2/M arrest were irreversible, and VPA attenuated cell cycle recovery in cells arrested in G2/M phase by nocodazole. In conclusions, these results suggest VPA induced caspase-dependent apoptosis and also caused arrest of cell cycle in G2/M phase irreversibly through regulation of cell cycle-related proteins in MDA231 cells.
URI
http://kumel.medlib.dsmc.or.kr/handle/2015.oak/11601
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3. 학위논문 > 1. School of Medicine (의과대학) > 석사
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