cAMP Response Element Binding Protein 3-like 3 (CREB-H)가 간세포의 포도당 신생합성에 미치는 영향

Abstract

포도당 대사의 항상성은 인체의 건강을 유지하는 근본으로, 혈중 포도당 농도는 말초조직에서의 포도당 흡수와 간에서의 포도당 합성을 통하여 균형이 이루어진다. 간의 당신생합성은 체내가 기아 상태나 공복 상태가 되면 살아남기 위해서 요구되어 지는 과정이지만 당뇨병이 생기게 되면 활성화 된다. 이러한 에너지 항상성의 유지는 공복 시와 식이 섭취 시에 활성화되는 cAMP (cyclic adenosine monophosphate)와 인슐린 신호전달 체계에 의해 유지된다. CREB-H는 간세포에서 특정한 유전자를 활성화시키는 전사 인자로 cyclic AMP response element binding protein transcription factor (CREB/ATF) family에 속한다. 간에 특이적으로 발현하는 CREB-H 유전자는 소포체에 존재하며 소포체 스트레스나 염증유발성 사이토카인에 의해 골지로 이동 후 분리되어 cAMP responsive element, box B, 그리고 ATF6-결합 부위에 결합하여 전사를 활성화시킨다. 본 연구에서는 CREB-H 유전자가 cAMP에 의한 신호전달을 받아 PGC-1α 유전자를 활성화시켜 당신생합성을 조절할 수 있을 것이라고 가정하고 실험을 진행하였다. 그 결과 cAMP, 즉 공복 상태가 되면 CREB-H 유전자의 발현이 증가하였고 또한 이것은 당 섭취에 의해 감소하는 CREB-H 유전자의 발현은 인슐린이 결핍된 상태에서는 감소하지 않았다. 그리고 당신생합성을 증가시킨다고 알려져 있는 전사인자인 PGC-1α 아데노바이러스를 과별현시켰을 때 CREB-H 발현이 증가하였다. 또한 PGC-1α에 의해 증가된 CREB-H 유전자는 당신생합성에 중요한 역할을 하는 효소인 PEPCK, G6Pase의 전사 조절을 증가시켰다. 그러므로 인슐린 결핍 상태에서 생기는 간에서의 포도당신생합성이 CREB-H 유전자를 통해 매개되어지는 것으로 생각되어진다.

Blood glucose levels are maintained by the balance between glucose uptake by peripheral tissues and glucose secretion by the liver. Gluconeogenesis is strongly stimulated during fasting and is aberrantly activated in diabetes mellitus. Hepatic gluconeogenesis is regulated by opposing stimulatory (cyclic adenosine monophosphate, cyclic AMP) and inhibitory (insulin) signaling pathways. cAMP responsive element binding protein 3-like 3 (CREB-H) activates transcription by binding to cAMP responsive element, box B, and ATF6-binding element. However, no study has been examined the effect of CREB-H on hepatic glucenogenesis. Here we show the evidences hepatic gluconeogenesis is mediated by the endoplamic reticulum-anchored transcription factor CREB-H. The expression of CREB-H and Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) is strongly induced in liver of fasting rats and strongly inhibited of liver in feeding rats. However, feeding-induced inhibition of CREB-H and PEPCK expression was not found when insulin deficiency was induced by streptozotocin (STZ). Insulin decreased the expression of CREB-H and PEPCK but cyclic AMP increased their expression in H4IIE rat hepatoma cel line. Adenovirus-mediated overexpression of PPAR gamma Coactivator 1 (PGC-1α), which mediates hepatic gluconeogenesis in response to glucagon and insulin, increased the expression CREB-H and PEPCK in H4IIE cells. Transient transfection of H4IIE cells with vector expressing CREB-H increased PEPCK promoter activity. In summary, this study suggest that abnormal regulation of hepatic gluconeogenesis？in insulin deficiency is mediated by ER stress-mediated activation of CREB-H.