시스플라틴 유도 신독성에서 아포토시스와 네크롭토시스의 이중 억제에 의한 멜라토닌의 보호효과

Abstract

Melatonin is a hormone produced by the pineal gland and is well known to regulate the sleep-wake cycle. In addition, melatonin also has beneficial effects such as anti-oxidant and anti-inflammatory properties in various disease models. It has been reported that melatonin plays a protective role against cisplatin-induced nephrotoxicity. However, the mechanisms underlying the protective effect of melatonin on cisplatin-induced kidney injury remains poorly understood. This study showed that treatment of melatonin significantly ameliorated cisplatin-induced kidney dysfunction and structural damages. Melatonin inhibited cleaved caspase-3 and cleaved PARP-1 expressions in cisplatin-treated mice. Necroptotic markers were markedly increased by cisplatin treatment and these changes were also attenuated by melatonin. In the cisplatin-treated mice, melatonin significantly inhibited expression levels of phospho-NF-κB and pro-inflammatory cytokines. In renal epithelial cell lines, melatonin also ameliorated cisplatin-induced cellular apoptosis and necroptosis. These results suggest that melatonin protects against cisplatin-induced renal dysfunction and structural damages through dual suppression of apoptosis and necroptosis.

멜라토닌은 뇌의 송과선에서 생산되는 호르몬으로 수면-각성 주기를 조절하는 것으로 알려져 있다. 또한 멜라토닌은 다양한 질병 모델에서 항산화 및 항염증 작용과 같은 유익한 효과를 나타낸다. 멜라토닌은 시스플라틴에 의한 신독성으로부터 신장 조직을 보호하는 것으로 보고되었다. 하지만 그 기전은 아직까지 명확히 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 시스플라틴을 투여한 마우스 및 신장 세포주에서 멜라토닌의 효능을 확인하고 그 기전을 규명하였다. 동물실험에서 시스플라틴에 의한 혈액 요소질소 및 크레아티닌의 혈청 수치 감소가 멜라토닌 처리에 의해 개선되었으며, 시스플라틴에 의한 신장세포의 조직학적 변화도 멜라토닌 처리에 의해 개선되었다. 호중구 젤라티나제 결합 리포칼린과 신장 손상 분자-1과 같은 신장 관상세포의 손상지표들의 발현이 시스플라틴에 의해 현저히 증가하였으며, 이는 멜라토닌 처리에 의해 억제되었다. 시스플라틴에 의해 신장 세포의 아포토시스와 네크롭토시스 모두 현저히 증가하였으며, 아포토시스와 네크롭토시스 모두 멜라토닌 처리에 의해 억제되었다. 시스플라틴에 의해 신장 조직의 염증성 사이토카인들의 발현양도 현저히 증가하였으며, 멜라토닌 처리에 의해 유의하게 감소되었다. 신장 세뇨관 상피 세포주를 이용한 실험에서도 시스플라틴에 의한 아포토시스와 네크롭토시스 증가가 멜라토닌에 의해 모두 억제되었다. 결론적으로 멜라토닌은 아포토시스와 네크롭토시스의 이중 억제를 통하여 시스플라틴에 의한 신장의 기능이상과 구조적 손상을 예방하였다. 따라서 멜라토닌은 시스플라틴에 의한 신독성을 예방할 수 있는 후보물질이 될 수 있다.