Protective Roles of PBN and GKT136901 in METH-Induced BBB Dysfunction

Abstract

Methamphetamine (METH) is a strong psycostimulant abused worldwide. While most studies have focused on the neurotoxic effects of METH, METH-induced cerebrovascular dysfunction has recently drawn attention as an important facet of METH-related pathophysiology. In this study, I investigated the protective roles of PBN and GKT136901 against METH-induced blood-brain barrier (BBB) dysfunction. In primary human brain microvascular endothelial cells (HBMECs), METH treatment promotes reactive oxygen species (ROS) generation in HBMECs and METH-induced ROS production was inhibited by PBN and GKT136901 treatment. In addition, METH increased permeability of HBMECs monolayer and this effect was abolished by PBN and GKT136901 treatment. Following METH exposure, the proteins zonula occludens-1 (ZO-1) and vascular endothelial cadherin (VE-cadherin) were translocalized from the cell membrane to the cytoplasm, which were ameliorated upon PBN and GKT136901 treatment. METH induced the cellular morphology change and stress fiber formation and this change was prevented by PBN and GKT136901 treatment. Taken together, this study suggest that PBN and GKT136901 could be promising therapeutic reagents against METH-induced BBB dysfunction.

메스암페타민은 세계적으로 남용되는 강력한 중추신경흥분제이다. 그동안 대부분의 연구들이 메스암페타민의 신경독성에 집중되어 있었다. 최근 메스암페타민에 의한 뇌혈관장애는 병태생리학의 중요한 부분으로서 주목받기 시작했다. 본 연구에서는 메스암페타민에 의한 뇌혈관장벽 장애에 대한 PBN과 GKT136901의 보호적인 역할에 대해 조사하였다. 뇌혈관내피세포에서 메스암페타민은 활성산소종 발생을 촉진시켰으며, 이러한 메스암페타민에 의한 활성산소종 발생은 PBN과 GKT136901에 의해 저해되었다. 또한 메스암페타민에 의해 증가되었던 뇌혈관내피세포 단층의 투과성이 PBN과 GKT136901에 의해 다시 감소하였고, 세포막에서 세포질로의 세포연접 단백질 위치변화가 PBN과 GKT136901 처리에 의해 완화되었다. 메스암페타민은 뇌혈관내피세포의 형태를 변화시키고 스트레스 섬유를 유발하였으나 PBN과 GKT136901는 이러한 변화를 저해하였다. 결과적으로 본 연구는 PBN과 GKT136901의 메스암페타민에 의한 뇌혈관장벽장애 치료제로서 활용 가능성을 제시한다.