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Regulation of PLIN5 Gene Expression by LRH-1 in the Liver

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Issued Date
2021-02
Abstract
The liver receptor homolog-1 (LRH-1) has emerged as a regulator of hepatic glucose, bile acid and mitochondrial metabolism. However, the functional mechanism of LRH-1 on lipid mobilization has not been addressed. This study investigated the regulatory function of LRH-1 in lipid metabolism during fasting. The wild type (WT) and LRH-1 liver specific knockout (LKO) mice were either fed or fasted for 24 h and the liver and serum were isolated. During fasting, LRH-1 LKO mice showed greater accumulation of triglycerides in the liver compared to WT mice. Interestingly, LRH-1 LKO liver decreased the perilipin 5 (PLIN5) expression and genes involved in β-oxidation. Additionally, the LRH-1 agonist dialauroylphosphatidylcholine also enhances the PLIN5 expression in human cultured HepG2 cells. To identify new target gene of LRH-1, these findings direct to analyze the PLIN5 promoter sequence which revealed -1620/-1614 to be a putative binding site of LRH-1. It was confirmed by promoter activity and chromatin immunoprecipitation assay. Moreover, fasted primary hepatocytes isolated from WT mice increased the co-localization of PLIN5 in lipid droplets (LDs) compared to fasted LKO primary hepatocytes. Overall, these findings suggest that PLIN5 may be a novel target of LRH-1 to mobilize the LDs and manage the cellular needs.
간 수용체 동족체-1 (LRH-1)은 간에서 포도당, 담즙산 및 미토콘드리아 대사의 조절자로 알려져 있다. 그러나 지질 동원을 위한 LRH-1의 기능적 메커니즘은 잘 연구되어지지 않았다. 이 연구에서는 영양 결핍 상태에서 정상적인 간의 생리 상태를 유지하기 위해 지질 대사에 관여하는 LRH-1의 조절기능을 규명하였다. 정상 및 간 특이적 LRH-1 결핍 마우스를 식이하거나 24 시간 동안 금식하고 난 후에 간 및 혈청을 분리하였다. LRH-1의 표적인자를 규명하기 위해서 mRNA 발현 분석, 단백질의 발현 확인 및 조직병리학적 분석을 사용하였다. 먼저 일차 간세포를 분리한 후 지질의 면역 염색을 수행한 결과, 금식하는 동안 결핍 마우스는 정상 마우스와 비교하여 간에서 중성지방이 더 축적됨을 확인하였다. 그리고 흥미롭게도 LRH-1이 결핍된 마우스의 간에서 perilipin 5 (PLIN5)의 발현이 감소하였고, 지방산 β-산화에 관여하는 유전자들이 감소됨을 확인하였다. 또한, LRH-1 활성물질인 dialauroylphosphatidylcholine을 처리하였을 때 인체 유래 간세포인 HepG2 세포에서 PLIN5의 발현이 증가됨을 알 수 있었다. PLIN5가 LRH-1의 새로운 표적 유전자인지를 검증하기 위해서 프로모터 분석과 염색질 면역항체침전법 분석을 통해 마우스 PLIN5 프로모터의 –1620 bp와–1614 bp 사이에 LRH-1가 결합하는 부위가 있음을 검증하였다. 또한, 금식된 정상 마우스의 일차 간세포는 금식된 LRH-1 결핍 마우스의 일차 간세포에 비해 지질 방울에서 PLIN5가 함께 발현되는 것을 확인하였다. 결론적으로, 이 연구에서 LRH-1은 세포의 에너지 요구에 따른 지방산 베타 산화를 유도하고, 혈중으로 중성지방 분비를 증가시키며, 금식에 의한 영양 결핍 시에 지질 축적으로부터 간을 보호하는 기능을 하고 있는 중요한 조절자임을 새롭게 밝혔다.
Alternative Title
간에서 LRH-1에 의한 PLIN5 유전자 발현 조절
Awarded Date
2021-02
Degree
석사
Citation
뻔터 루비. (202102). Regulation of PLIN5 Gene Expression by LRH-1 in the Liver.
Type
Thesis
URI
https://kumel.medlib.dsmc.or.kr/handle/2015.oak/43402
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1. School of Medicine (의과대학) > 석사
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