PCI34051을 이용한 비만성 고혈압 치료 효과 및 기전

Abstract

Obesity is one of the major diseases that increase the incidence of metabolic syndrome and complications such as hyperlipidemia, chronic kidney disease, cardiovascular disease, as well as hypertension. Especially obesity causes changes the renin-angiotensin system (RAS) in the kidney, which has a direct effect on the hypertension. Histone deacetylase8 (HDAC8) is one of class Ⅰ Histone deacetylases and it regulates gene expression by acetylation. PCI34051 is the selective inhibitor of HDAC8. Nine-week-old male C57BL/6 mice were given normal diet or a high-fat diet for 12 weeks. After the high-fat diet group reached hypertension phase (140 mmHg or higher systolic blood pressure), physiological saline or PCI34051 was intraperitoneally injected (0.5 mg kg-1 day-1) for 12 days. The high-fat diet raised blood pressure (BP) and accelerated increase in body weight. PCI34051 treatment lowered high-fat diet group's systolic and diastolic BPs to level of the normal diet group. A high-fat diet increased the RAS components and HDAC8 activity. It also increased expressions of sodium transporters and inflammatory cytokines in the kidney. PCI34051 also down-regulated the renal inflammation and expressions of RAS components and sodium transporters through inhibition of HDAC8 activity. I propose that HDAC8 may be a potential therapeutic target and PCI34051 could be used to treat obesity-induced hypertension.

비만은 고지혈증, 만성 신장 질환, 심혈관 질환 등의 대사 증후군 및 합병증 발병을 증가시키는 주요 질병 중 하나이다. 특히 비만은 신장에서 레닌-안지오텐신 시스템의 변화를 일으키고 이는 고혈압 유발에 직접적인 영향을 미친다. 히스톤 탈아세틸화 효소는 유전자의 발현을 조절하며, 히스톤 탈아세틸화 효소가 고혈압을 포함한 심장질환에서 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다. 히스톤 탈아세틸화 효소8은 클래스 Ⅰ에 속하며 PCI34051은 히스톤 탈아세틸화 효소8의 선택적 억제제이다. 본 연구에서는 PCI34051이 고지방식이로 유발된 고혈압에 미치는 영향을 확인하고 고혈압 유발 메커니즘을 조사하였다. 9주령 수컷 C57BL/6 쥐에게 12주 동안 일반식이 또는 고지방식이를 제공하고 고지방식이군이 고혈압 단계(140 mmHg 이상 수축기 혈압)에 도달한 후 생리식염수 또는 PCI34051을 복강 내 주사로 하루에 한 번 체중 kg당 0.5 mg을 12일 동안 투여하면서 체중과 혈압을 측정하였다. 12일 후 신장의 레닌-안지오텐신 시스템 성분의 발현, 나트륨 수송체의 발현, 염증성 사이토카인 그리고 혈청 안지오텐신 Ⅱ 농도를 확인하였다. 일반식이군에서 혈압은 정상 수준을 유지하였으나 고지방식이군에 PCI34051 투여 시 수축기 및 이완기 혈압을 감소시켰다. 고지방식이는 신장에서 레닌-안지오텐신 시스템 발현과 히스톤 탈아세틸화 효소8의 활성을 증가시켰고 PCI34051 투여 시 레닌-안지오텐신 시스템의 발현 및 히스톤 탈아세틸화 효소8 활성을 감소시켰다. 또한, 신장에서 고지방식이는 나트륨 수송체의 발현 및 염증성 사이토카인을 증가시켰고 PCI34051 투여가 이를 감소시켰다. 본 연구자는 이 결과들을 토대로 히스톤 탈아세틸화 효소8이 고혈압의 잠재적인 치료 표적이 될 수 있으며 PCI34051이 비만성 고혈압 치료제로 사용될 수 있음을 제안한다.