두경부 암세포에서 YM155 처리에 의한 세포 사멸 증진 효과

Abstract

In head and neck carcinoma patients, survivin is highly expressed, and nuclear survivin is correlated with malignant cancer. In this study, I investigated whether YM155(a small survivin inhibitor) could induce apoptosis in head and neck AMC-HN4 cells. YM155 markedly induced apoptosis and cleavage of PARP, a marker of apoptosis. Furthermore, YM155 induced apoptosis in other cancer cells, such as glioma(U251MG), and renal carcinoma(Caki) cells. In contrast, YM155 had no effect on apoptosis in normal human mesangial cells. YM155 markedly induced caspase activation, and pan-caspase inhibitor(z-VAD-fmk) inhibited YM155-induced apoptosis. Therefore, YM155 up-regulated caspase-dependent apoptosis. YM155 induced down regulation of survivin in a dose-dependent manner. In addition, YM155 induced down regulation of other apoptotic proteins, c-FLIP and Mcl-1. In conclusion, YM155 is a potent candidate as an inducer of cancer cell death.

두경부암은 전세계에서 발병률이 여섯 번째로 높은 암으로 치료로 그 동안 수술적 치료를 선호하였으나 광범위 절제에 따른 기능적 장애로 인해 항암치료에 대한 관심이 높아지고 있다. 두경부암에서 cisplatin이 가장 많이 사용되는 항암제이나 cisplatin 내성이 문제가 되고 있다. 따라서 부작용은 줄이고, 약제내성 기전에 대해 이해하여 암세포의 사멸은 증대시키는 새로운 항암제의 개발이 필요하다. survivin은 inhibitor of apoptosis proteins(IAPs) family 중 하나로 두경부암에서 과발현되어 있다. YM155는 survivin을 억제하는 분자로 본 연구를 통해 YM155의 처리 후 두경부 암세포의 세포자멸사가 유도되며, 신경교종(U251MG)와 신장암(Caki)에서도 세포자멸사가 유도됨을 확인 할 수 있었다. 반면에 정상 혈관사이세포에는 YM155가 세포자멸사에 영향을 주지 않았다. YM155는 caspase의 활성화를 통해 세포자멸사를 촉진하며, 항세포자멸사 단백질인 c-FLIP, Mcl-1, survivin의 발현을 저해하는 것으로 확인되었다. YM155는 두경부 뿐 아니라 다른 장기의 악성종양 치료법의 개발에 활용 될 수 있을 것으로 생각된다.