Dasatinib의 인간 설암세포 억제 효과 및 기전

Abstract

설암은 구강내에 발생하는 악성종양의 하나이다. 현재 설암의 대표적 항암치료제로 cisplatin, 5-FU 등이 있으나 이들의 치료 효능이 낮아 새로운 효과적인 설암의 치료제 발굴 연구의 필요성이 있다. Dasatinib은 만성 골수성 혈액암 표적치료제로 Bcl/Abl 및 Src kinases의 활성(인산화) 억제를 통해 항암 효과를 나타낸다. 최근의 연구에서 dasatinib이 몇몇 고형암에서도 항암 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 그러나 아직까지 dasatinib의 인간 설암 억제 효과 및 기전은 불분명하다. 이에 본 연구에서는 dasatinib의 설암 치료제로서의 활용 가능성을 확인하기 위해 인간 설암세포에서 dasatinib의 항암 효과 및 기전을 규명하고자 하였다. 3종의 인간 설암세포(YD-38, YD-8, YD-10B)에 dasatinib 투여 시 농도/시간 의존적으로 각 세포의 증식/생존 감소가 일어났으며, 특이적으로 YD-38 세포에서 dasatinib에 의한 세포사(apoptosis)가 유도되었다. Dasatinib 투여된 YD-38 세포내 Src, EGFR, JAK2, STAT3/5, PKB, ERK-1/2, p38 MAPK 인산화 감소, caspase-9, PARP 활성 증가가 나타났다. siRNA 매개 Src 단백질 발현을 감소시킨 YD-38 세포에서 EGFR, JAK2, STAT3/5, PKB, ERK-1/2 인산화 감소가 일어났다. Dasatinib을 단기간(2, 4, 8 시간) 투여시킨 YD-38 세포에서 암혈관형성 전사인자 HIF-1α 단백질의 발현 감소가 크게 나타났고, dasatinib 매개 HIF-1α 단백질 발현 감소는 Src-, PI3K/PKB-, ERK-1/2- 및 p38 MAPK-의존적 HIF-1α 단백질 안정성 감소와 깊은 관련이 있었다. Dasatinib은 또한 YD-38 세포의 이동 억제 효과와 함께 혈관내피세포 tube formation 차단 효과를 나타냈다. 요약하면, dasatinib은 YD-38 인간 설암세포에서 다각적 항암 효과(세포 증식/생존 감소, 세포사 유도, 세포 이동 차단, 혈관형성 억제)를 가지며, 이러한 dasatinib의 항암 효과는 세포내 다중분자(Src, EGFR, JAK2, STAT3/5, PKB, ERK-1/2, p38 MAPK)의 발현/활성 억제와 깊은 관련이 있었다.

Tongue cancer is one of the common malignant cancers of the oral cavity. Dasatinib is a targeted anti-leukemia drug and specifically inhibits Bcr/Abl and Src kinases. The present study was conducted to investigate the anti-cancer effects of dasatinib on tongue cancer cells and to determine the associated molecular mechanisms associated. Strikingly, dasatinib led to a concentration and time-dependent inhibition of the proliferation and survival of three different human tongue cancer cells (YD-8, YD-10B, YD-38). Moreover, dasatinib induced apoptosis in YD-38 cells. In YD-38 cells, dasatinib treatment further decreased the phosphorylation levels of Src, EGFR, JAK2, STAT3/5, PKB, ERK-1/2, and p38 MAPK. Short-term treatment with dasatinib also led to a strong reduction of HIF-1α protein expression, which was largely due to Src-, PI3K/PKB-, ERK-1/2-, and p38 MAPK-dependent HIF-1α protein unstable. Dasatinib also blocked the migration of YD-38 cells and HUVEC tube formation. These findings demonstrated firstly that dasatinib had multifaceted anti-cancer effects on YD-38 cells through down-regulation of the activity or expression of Src, EGFR, JAK2, STAT3/5, PKB, ERK-1/2, and p38 MAPK.