교모세포종 세포주에서 Sertraline의 자가포식현상 유도 효과

Abstract

Sertraline은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에 속하는 항 우울제로 신경전달물질인 세로토닌이 신경말단에서 재흡수되는 것을 선택적으로 차단하는 물질로 알려져 있다. 최근 항우울제인 sertraline이 암세포에서 세포사멸 유도 등을 통하여 항암효과가 있는 것으로 보고되고 있으나, 그 기전에 대해서는 명확히 알려져 있지 않다. 자가포식현상(autophagy)은 세포내 항상성 유지를 위한 세포 구성요소들의 재순환 등에 주로 관여하며, 외부적 환경 변화 즉, 저산소, 영양분 고갈, 병원균 침입 등과 같은 상황에서 유도되는 것으로 알려졌다. 그러나 과도한 자가포식현상은 새로운 형태의 세포사(programmed cell death)를 유도한다고 알려지고 있다. 이 연구에서는 sertraline의 자가포식 유도 활성을 확인하고 암세포 성장 억제 효과와의 관련성을 U87MG 교모세포종 세포주를 이용하여 조사하였다. Sertraline는 U87MG 세포주에서 성장 억제를 유도하였으며, 동시에 자가포식소체 표지자인 LC3-II 단백질 발현과 GFP-LC3 점상을 증가시켜 자가포식을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 sertraline 처리 시 p62 단백질의 증가와 long-lived protein 분해율이 감소되어 자가포식현상 흐름이 억제되는 것으로 나타났으며, 이는 GFP-LC3 점상과 LysoTracker-Red DND-99로 염색한 용해소체가 공초점초점현미경에서 공유국소화되지 않아 자가포식소체와 용해소체의 융합에 sertraline이 영향을 미쳐 나타나는 것으로 생각되었다. 이러한 결과를 종합해 볼 때 sertraline은 자가포식현상 흐름 억제를 통하여 암 세포의 자멸을 유도하는 것으로 생각된다.

초록 (Abstract)

Sertraline hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, is a widely used antidepressant agent. It has been reported that sertraline has an anti-cancer properties in vivo and in vitro. However, the mechanism for the anticancer effect of sertraline is still not clearly understood. Autophagy is an evolutionarily conserved catabolic process in which proteins, organelles and intracellular pathogens are engulfed by autophagosomes and degraded by lysosomes. Autophagy participates in cell survival under stress conditions such as hypoxia and a nutrient limitation. However, excessive autophagic response may lead to a form of Type II PCD. This study was investigated whether sertraline induced autophagy in U87MG cells. Sertraline inhibited the growth of U87MG cells, but did not induce cellular apoptosis. Sertraline induced autophagy which was demonstrated by the induced conversion of LC3-I to LC3-II form, and GFP-LC3 dot formation. Treatment of sertraline increased the accumulation of p62. This confirms that sertraline decreases autophagic flux in U87MG cells. Sertraline inhibited long-lived protein degradation and autophagosome-lysosome fusion. Taken together, these results suggest that sertraline induces cell death through impairment of autophagic flux.