새로운 Topoisomerase I 억제제의 항암 효과 및 기전

Abstract

Topoisomerase(Topo) 억제는 암세포의 증식억제와 세포사멸을 촉진할 수 있다. 본 연구에서는 새로운 Topo 1 억제제로 알려진 4-(furan-2- yl)-2-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-1,10-phenanthroline(FPDHP)의 항암효과와 항암기전을 규명하고자 하였다. FPDHP는 신장암 세포주인 Caki 세포의 증식억제와 caspase 의존적인 세포사멸을 유발시켰다. 또 폐암 세포주인 A549, 대장암 세포주인 HT29, 유방암 세포주인 MDA231의 증식도 농도 의존적으로 억제시켰다. FPDHP는 caspase 3 활성화와 PLC-gamma 1의 분절화를 유발하였으며 c-FADD-like interleukin-1β-converting enzyme- inhibiroty protein(c-FLIP) 및 X-linked inhibitor of apoptosis protein의 단백질 발현과 유전자 전사 및 Akt 인산화를 감소시켰다. Caki 세포에 c-FLIP을 과발현 시킬 경우 저농도 FPDHP(4 uM)에 의한 세포사멸이 감소하였다. NAC 등의 항산화제는 FPDHP에 의한 세포사멸을 차단하지 않았으며, PD98059와 SB203580는 FPDHP에 의한 세포사멸을 더 촉진시켰으며, JNK 억제제인 SP600125는 반대로 FPDHP에 의한 세포사멸을 억제시켰다. FPDHP는 z-VAD 처치에 비의존적으로 세포탈락을 유발하였으며, 부착세포보다 탈락세포에서 사멸된 세포수가 많았다. 이상의 결과로 보아 FPDHP는 세포증식억제와 caspase 의존적 세포자멸사를 유발하는 항암제로서 충분한 가능성이 있다고 생각되며, 향후 이 물질의 항암기전과 세포탈락기전을 규명하기 위한 연구가 필요하다고 생각한다.

Inhibition of topoisomerase (Topo) can induce the suppression of tumor cell growth and induction of apoptosis. The goal of this study was to evaluate the anticancer affects and mechanisms of a novel topoisomerase inhibitor, 4-(furan-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-5, 6-dihydro-1, 10-phenanthrolin (FPDHP). FPDHP induced growth inhibition and caspase-dependent apoptosis in Caki cell (renal cancer cell line). FPDHP also suppressed the growth of A549 (lung cancer cell line), HT29 (colon cancer cell line) and MDA231 (breast cancer cell line). FPDHP induced cleavage of procaspase 3 and PLC-gamma 1, and reduced protein expression levels of c-FADD-like interleukin-1β-converting enzyme- inhibitory protein (c-FLIP), X-linked inhibitor of apoptosis protein and phosphorylation of Akt. Overexpression of c-FLIP partially blocked FPDHP-mediated apoptosis. Antioxidants (NAC or GEE) did not inhibit FPDHP-mediated apoptosis. PD98059 and SB203580 promoted FPDHP-mediated apoptosis, but not SP600125. FPDHP induced caspase-independent detachment of cells from culture dish, and the population of apoptotic cells in detached cells were more than those in attached cells. All of these results suggest that a novel Topo 1 inhibitor, FPDHP, may have the potential to be used as anticancer agent that induces growth inhibition and apoptosis of cancer cells.