대장암의 발생과정에서의 미토콘드리아의 미소위성체 불안정성

Abstract

Mitochondrial microsatellite instability (mtMSI) is found in various cancers and its clinical significance in colorectal cancers (CRC) has been previously studied. To clarify the correct role of mitochondrial mutation, mtMSI and nuclear microsatellite instability (nMSI) were investigated in CRCs and their precursor lesions with KRAS, BRAF, and p53 mutations. This study comprised 100 CRCs, 78 tubular adenomas (TA), and 34 serrated polyps (SP). mtMSI was involved in early steps of carcinogenesis by interaction with nMSI in SPs and by an independent effect in TAs. KRAS and BRAF mutations were mutually exclusive in both TAs and SPs. mtMSI was found in 30% of CRCs, however, it had no clinicopathological significance, except for vascular invasion. nMSI appeared in 16% of CRCs, characterized by male dominance and vascular invasion. KRAS (26%) and BRAF (7%) mutations did not have any clinicopathological significance. mtMSI was correlated with shorter overall survival and disease free survival. When stratifying for the variables, mtMSI had more significant prognostic value in predicting poorer outcomes. This is the first study suggesting the role of mtMSI in colorectal carcinogenesis. These data contribute to establishing the value of mtMSI as a molecular genetic marker in the diagnosis and treatment of CRCs.

미토콘드리아의 미소위성체 불안정성(mtMSI)은 다양한 암에서 발견되며, 특히 대장암에서 중요한 임상적 의의가 있는 것으로 보고되고 있다. 이에 대한 기전이 아직까지 명확하지 않기 때문에 본 연구에서는 대장암과 그 전구 질환에서 mtMSI를 살펴보았다. 또한 이와 함께 핵의 유전적불안정성(nMSI), KRAS에서 코돈 12-13번과 BRAF의 코돈 600번에서 돌연변이를 함께 살펴봄으로써 mtMSI의 역할과 의의를 알아보고자 한다. 본 연구에서 100명의 대장암과 전구 질환으로서 78명의 대롱샘종과 34명의 톱니모양의 용종 환자의 DNA와 임상병리학적 자료를 이용하였다. 대롱샘종에서 mtMSI는 그 발달과정의 초반에서부터 독립적으로 작용하였다. 반면에 톱니모양의 용종에서 mtMSI는 nMSI와 유의하게 함께 작용을 하였다. 한편 KRAS와 BRAF돌연변이는 대롱샘종과 톱니모양의 용종에서 상호 배타적으로 나타났다. 30%의 대장암 환자에서 mtMSI가 발견되었으나, 혈관침투의 여부 외 다른 임상병리학적 자료와 상관관계가 없었다. nMSI는 16%의 대장암 환자에서 발견되었는데, 남성과 혈관침투가 있는 환자에서 높게 나타났다. KRAS와 BRAF에서의 돌연변이는 각각 26%와 7%의 대장암 환자에서 발견되었으나, 임상적 의의를 가지진 않았다. 약 4년간의 생존분석에 의하면 mtMSI는 예후가 나쁜 전체생존율과 무병생존율과 연관이 있었다. 다양한 변수들에 의해 계층화 시켜 생존분석을 해 본 결과, mtMSI의 통계학적 유의성이 더욱 높게 나타났다. 특히 nMSI 혹은 BRAF돌연변이가 없는 경우에서 mtMSI는 좋지 않은 예후를 보였다. 단변량분석과 다변량분석 모두에서 mtMSI는 전체생존율의 중요한 위험변수였지만, 무병생존율의 위험변수는 아니었다. 이와 같은 대장암과 대장암의 전구질환에서의 mtMSI에 대한 연구는 처음으로 다른 중요한 표지자인 nMSI, KRAS와 BRAF에서의 돌연변이를 함께 살펴봄으로써 대장암의 발생과정과 예후에서의 mtMSI의 역할과 의의가 중요함을 제시하였다. 본 연구에서 대장암의 다양한 종류의 전구단계의 초기발생과정에서의 mtMSI의 연관성과 대장암에서의 예후인자로써의 중요한 가치를 보여주었다. 이 자료는 대장암의 진단과 치료에 있어서 mtMSI의 분자유전학적 표지자로써의 가능성을 제시해준다.