Association of Candidate Genes Polymorphisms with Hepatocellular Carcinoma in Korean Population

Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide, where it represents the third cause of cancer related death. Deregulated cell proliferation and apoptosis play a major role in HCC. MicroRNAs (miRNAs) are emerging as important regulators of gene expression and their deregulation has been extensively reported in human malignancies. It has been shown that miRNAs can regulate the expression of protein-coding genes at the posttranscriptional level through imperfect base pairing with the 3′-untranslated region (3′-UTR) of target mRNAs. This study was aimed to investigate the association of 3′-UTR of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in ICOS, KIAA1128 and SCD5 genes with HCC. Five hundreds fifteen controls and one hundred ninety four HCC patients were recruited. Genotypes of SNPs in ICOS, KIAA1128 and SCD5 genes were determined using Illumina Sentrix Array Matrix chips. For the analysis of genetic data, SNPStats, SPSS 17.0 were used. 3′-UTR of SNP of ICOS gene (rs10183087) showed an association with HCC in the recessive model [p=0.019, OR(95% C.I.) : 4.60(1.31-16.10)]. 3′-UTR of SNP of KIA1128 gene (rs11915) showed an association with HCC in the dominant model [p=0.045, OR(95% C.I.) : 0.59(0.36-0.99)]. 3′-UTR of SNPs of SCD5 gene (rs6840 and rs1065403) showed an association with HCC in the recessive model [p=0.048, OR(95% C.I.) : 1.77(1.01-3.11)] and in the dominant model [p=0.012, OR(95% C.I.) : 0.56(0.36-0.88)]. There was found pairing site between miR-222 and 3′-UTR of SNP (rs6840) in SCD5. Pairing site between miRNA and 3′-UTR of SNPs investigated using targetscan. There were found pairing site between mir-27ab and ICOS gene, pairing site between mir-26ab/1297 and KIAA1128 gene, pairing site between mir-221/222 and SCD5 gene. A allele of rs4675415 was more frequently found in HCC patents with HBV/HCV (p=0.002) in ICOS gene. G allele of rs4693472 was more frequently found in HCC patents with HBV/HCV (P=0.038). A allele of rs1848067 was more frequently found in HCC patents with HBV/HCV (p=0.023) in SCD5. In ICOS gene this result suggested the frequency of present metastasis was higher in A/A + A/G genotype of rs12774137 and C/C + C/G genotype of rs12782180 than in homozygous G/G genotype of rs12774137 and G/G genotype of rs12782180 in HCC patients respectively (p=0.008, p=0.032), and the frequency of positive portal vein involvenrmt was higher in A/A + A/G genotype of rs12774137 than in homozygous G/G genotype of rs12774137 in HCC patients (p=0.011). In SCD5 gene this result suggested found that the frequency of present metastasis was higher in homozygous G/G genotype of rs3821974, G/G genotype of rs3733230 and C/C genotype of rs6840 than in A/A + A/G genotype of rs3821974, C/C + C/G genotype of rs3733230, and T/T + T/C genotype of rs6840 in HCC patients respectively (p=0.011, p=0.013, p=0.014), and the frequency of portal vein involvenrmt was higher in A/A + A/G genotype of rs6535374 than in homozygous G/G genotype of rs6535374 in HCC patients (p=0.014), and the frequency of hepatitis in cause was higher in A/A + A/G genotype of rs1848067 than in homozygous G/G genotype of rs1848067 in HCC patients (p=0.044). These results suggest that 3′-UTR of single nucleotide polymorphisms of ICOS, KIAA1128 and SCD5 genes are associated with risk in HCC, and suggest the association with miR-222 and 3′-untranslated region (3′-UTR) of SNP (rs6840) in SCD5.

원발성 간암은 우리나라의 경우 한 해에 약 1 만 명의 환자가 새로 발생하며 위암, 폐암에 이어 암 등록순위 3위인 암이다. 간암은 우리나라 40, 50 대 남자의 중요한 사망원인인데 연간 인구 10 만명당 21.3명(남자 32.5명, 여자 10.0명)이 간암으로 사망하고 있다. 우리나라의 경우 원발성 간암 중 간세포암종이 전체의 85%를 차지하고 있다. 최근 처음으로 보고된 우리나라 10대 암의 5년 관찰생존율 중 간암(간세포암종 및 담관세포암종)은 9.6%라는 매우 불량한 예후를 보인다. MicroRNA (miRNA)는 21-25 뉴클레오타이드 길이의 작은 단일 가닥 RNA로서 표적 mRNA의 3′UTR (untranslated region) 염기서열에 결합하여 전사 후 단계에서 유전자발현을 조절하는 조절인자이다. microRNA는 발암이나 세포사멸, 발생 등 생체 핵심 기전에 관련된 유전자의 전사체를 조절하여 큰 주목을 받고 있다. 한국인에서의 간세포암종과 ICOS, KIAA1128, SCD5 유전자의 단일 염기 다형성과의 연관성을 분석하고 임상적 특성과 유전자의 단일 염기 다형성 상관관계를 조사하였다. 대상자는 515명의 대조군과 194명의 간세포암종을 진단받은 환자며, 3′-UTR에서 유의성이 있는 유전자 ICOS, KIAA1128, SCD5를 선택하였다. ICOS 유전자에서 2개의 단일 염기 다형성 rs6726035, rs10183087이 각각 열성 모형에서 간세포암종과 연관성을 보여주었으며(p<0.05), KIAA1128 유전자에서 rs11915이 우성모델에서 간세포암종과 연관성을 보여 주었다(p<0.05). SCD5 유전자에서 rs6535374와 rs1065403은 우성모델에서, rs3821974, rs3733230과 rs6840은 열성모델에서 간세포암종과 연관성을 보여주었다(p<0.05). SCD5 유전자의 다형성 rs6535374는 간세포암종의 전이와 연관성이 있었다(p<0.01). 간세포암종 환자를 HBV/HCV 유무로 나누어 각각 유전자에서 대립유전자를 분석한 결과 ICOS 유전자에서 1개의 단일 염기 다형성 rs4675415의 A 대립유전자에서 간세포암종과 관련성을 보여 주었다(p<0.01). SCD5 유전자에서 2개의 단일 염기 다형성 rs4693472의 G 대립유전자, rs1848067의 A 대립유전자에서 간세포암종과 관련성을 보여 주었다(p<0.01). 간세포암종환자에서 임상적 특성을 각 유전자 별로 분석한 결과 KIAA1128 유전자에서는 rs12774137 A/G + A/A에서, rs12782180 C/G + C/C에서 전이의 빈도가 높게 나타났으며(p<0.05), rs12774137 A/G + A/A에서 문맥 침범의 빈도가 높게 나타났다(p<0.05). SCD5 유전자에서는 rs3821974 G/G, rs3733230 G/G, rs6840 C/C에서 전이의 빈도가 높게 나타났으며(p<0.05), 문맥침범은 rs6535374 A/G + A/A에서, hepatitis가 원인인 경우는 rs1848067에서 높게 나타났다(p<0.05). 결론적으로 ICOS, KIAA1128, SCD5 유전자는 간세포암종의 발생과 연관이 있고, KIAA1128 (rs12774137, rs12782180), SCD5 유전자의 다형성은 간세포암종의 전이와 연관이 있는 것으로 생각된다.