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췌장 베타세포에서 GLP-1의 Glucosamine에 의한 세포 독성 보호 기전

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Author(s)
임보라
Issued Date
2007-06
Abstract
췌장 베타세포는 인슐린을 생산, 분비함으로 혈중 포도당 농도를 조절하여 포도당 항상성을 유지한다. 췌장 베타세포가 손상되면 인슐린 생산이 원활하지 못하게 되어 당뇨병이 유발 할 수 있다.
세포내로 흡수된 포도당의 대부분은 해당과정을 통해 에너지 생성 등에 소모되고 일부는 헥소사민 생합성 경로를 통하게 된다. 헥소사민 경로를 통하는 포도당이 많아지게 되면 단백질의 O-glycosylation이 증가하게 되어 세포의 생존에 영향을 준다. 헥소사민 경로의 중간 산물인 glucosamine은 고농도의 포도당이 가지는 세포 독성을 재연할 수 있다. GLP-1 (glucagon-like peptide-1)은 식후 위장관에서 분비되는 호르몬으로서 인슐린 분비증가효과 뿐 아니라 베타세포 집단의 밀도를 높이는 작용을 가지고 있다. 또한 혈중 반감기가 수 분 밖에 되지 않는 GLP-1의 단점을 극복한 합성 펩타이드인 Ex-4 (Exendin-4)의 효과가 최근 증명되었다.
이러한 기존의 자료들로 미루어 볼 때 GLP-1이 고농도의 포도당이 가지는 독성으로부터 베타세포를 보호 할 수 있을 것으로 생각되어 본 연구를 진행하였다.
흰 쥐 베타세포주인 INS-1세포에서 glucosamine의 세포 독성을 유도하기 위하여 FBS를 포함하지 않는 배지에서 실험을 하였다. MTT와 cell counting으로 세포 생존율을 실험 한 결과, glucosamine의 농도 의존적으로 생존율이 저하되었다. 또한, GLP-1과 Exendin-4는 10 nM을 처리하였을 때, glucosamine 독성을 최대로 보호 할 수 있었다. FACS analysis로 세포주기를 관찰한 결과, glucosamine은 Sub G1기의 세포군을 증가 시켰으며 GLP-1과 Ex-4에 의해 그 비율은 감소하였다. 또한 glucosamine은 Ribosoaml 단백질인 S6의 인산화를 감소시켰으며 GLP-1과 Ex-4는 이러한 glucosamine의 효과를 억제하였다. 그러나 p70S6K의 인산화 변화는 유의한 관계가 보이지 않았다.
이상의 결과로 Glucosamine에 의한 베타세포의 사멸을 위장관 호르몬인 GLP-1이 보호 할 수 있을 것으로 생각되며, glucosamine, GLP-1, Ex-4에 의한 S6의 인산화의 변화에 영향을 주는 기전에 대한 추가적인 연구가 필요할 것이다.
Chronic hyperglycemia, a characteristic phenotype of advanced type 2 diabetes, can cause pancreatic beta-cell damage. One of mechanisms may be overproduction of glucosamine in the beta cell through hexosamine biosynthetic pathway, which induces unexpected O-glycosylation of proteins and thus changes their physiological functions.
The present study was designed to elucidate whether glucagon-like peptide (GLP)-1 or its receptor agonist exendin-4 could protect the beta cell against glucosamine using the rat beta-cell line INS-1 cells.
In a serum-free condition, glucosamine inhibited cell viability in a dose dependent manner. Remarkably, glucosamine-induced beta-cell death was decreased by co-treatment with either GLP-1 or exendin-4. Their effects appeared to involve amelioration of the phosphorylation of a ribosomal protein S6, which was inhibited with glucosamine alone. In the phosphorylation of S6, however, the main upstream kinase p70S6K seemed not to be related, suggesting that another mechanism for glucosamine and the drugs may exist in INS-1 cells.
From these results, it may be concluded that GLP-1 and exendin-4 can increase the phosphorylation of S6 to reduce glucosamine toxicity in INS-1 cells through p70S6K-independent pathway. To unravel the unknown mechanism, further studies remain to be taken.
Alternative Title
Protective Mechanism of Glucagon-like Peptide-1 and Exendin-4 against Glucosamine-induced Cytotoxicity in A Rat Beta-cell Line INS-1 Cells
Awarded Date
2007-08
Degree
석사
Citation
임보라. (200706). 췌장 베타세포에서 GLP-1의 Glucosamine에 의한 세포 독성 보호 기전.
Type
Thesis
Source
http://dcollection.kmu.ac.kr//jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000006530
URI
https://kumel.medlib.dsmc.or.kr/handle/2015.oak/11820
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