말기신부전 환자에서 Cytokine 발현과 시안산에 의한 유전자 발현

Abstract

말기신부전 환자들의 주요 사망원인은 심혈관계 질환으로 알려져 있으며, 심혈관계 질환 중 죽상동맥경화증은 염증반응 과정으로 염증반응 관련 표지자들의 발현과 관련이 있다. 염증관련 표지자 중 cytokine은 면역응답, 염증반응, 및 조혈반응 등의 생체방어에 중요한 역할을 담당하고 있을 뿐만 아니라 내분비계나 신경계 등에도 작용하는 생리적 활성인자이며, 생체의 여러 가지 기능을 유지하기 위한 중요한 인자이다. 따라서 만성 신부전 환자에서는 cytokine의 발현 변화가 예상된다. 본 연구에서는 투석 치료를 받고 있는 당뇨병성 신부전 환자에서 염증 및 죽상동맥경화증과 관련된 cytokine에 대한 array를 통해 전반적인 cytokine의 발현을 조사 하였다. 또한 요독물질의 하나인 시안산을 사용하여 유전자에 대한 microarray를 수행하였다. 투석 환자의 혈액에서 죽상동맥경화증과 관련된 ICAM-1, IL-1sRⅡ, 단구유주 단백질, 혈소판 유래 증식인자 및 호산구의 주화 활성을 갖는 chemokine인 RANTES의 발현이 증가되었으며, 염증 관련 인자인 MPIF-2, chemokine-beta-6, ICAM-1, IL-6sR, IL-8, IL-10, IL-18, MCP-1, 대식세포 집락 자극인자, 대식세포 염증 단백질 MIP-1α, MIP-1β, MIP-1δ, RANTES, 종양 괴사인자인 sTNF RⅠ, sTNF RⅡ, 혈소판 유리 증식인자 및 TIMP-2의 발현이 증가되었다. 4,800개의 유전자에 대한 유전자 발현을 조사하였을 때 대부분의 유전자는 요독물질인 시안산에 의해 그 발현이 감소하나 스트레스 관련 유전자만이 그 유전자 발현이 감소하였다. 따라서 본 연구로 볼 때 말기신부전 환자의 심혈관계 질환은 일부 cytokine의 과도한 발현에 기인되는 것으로 생각되며 이들 cytokine에 대한 발현을 차단한다면 말기신부전의 진행을 방지하거나 억제할 수 있을 것으로 생각된다. 또한 시안산은 말기신부전 환자에서 각종 유전 발현을 억제하면서 스트레스를 유발하여 각종 합병증을 유발하는 원인의 하나로 생각된다. Patients with end-stage renal disease (ESRD) present an extremely high mortality rate. The leading hypothesis to explain this high mortality risk is that ESRD patients are exposed to a number of traditional risk factors for cardiovascular disease including atherosclerosis which is known as an active inflammatory process. The inflammatory process is mediated by several mediators including cytokines. Among the several mediators, the cytokines have received particular attention in recent years. The purpose of this study is to detect the cytokines related to atherosclerosis and inflammation in patients with ESRD, and to detect the gene expression by cyanate which is known as one of the uremic toxins. Cytokine antibody array was performed using serum from patients with hemodialysis and peritoneal dialysis. And microarray for 4,800 genes to detect gene expression was performed using ROS 17/2.8 cell incubated with 20 mmol/L cyanate. Intercellular adhesion molecule-1, interleukin 1 soluble receptor type 1, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage-colony stimulating factor, macrophage inflammatory protein, platelet-derived growth factor, RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), transforming growth factor beta 1, tumor necrosis factor alpha, eotaxin, interleukin-6 soluble receptor, interleukin 8, interleukin 10, interleukin 16 and tissue inhibitor of metalloproteinases-2 were increased in their expression in patients with ESRD. About twenty percent of the genes among 4,800 genes were expressed by cyanate, and most of the expressed genes except the genes which are related stress were inhibited by cyanate. According to these results, cardiovascular complications may be related with the increased expression of the some cytokines, cyanate plays the stress factor and the inhibitor for gene expression in patients with ESRD.