Loss of 1p/19q, 9p and expression of p16, p53, and O6-methylguanine-DNA methyltransferase in oligodendroglial tumors

Abstract

Oligodendroglial tumors are a specific histological subtype of glial neoplasm. Their identification is particularly important because the prognosis is better than that for astrocytic tumors of corresponding grades and because anaplastic oligodendrogliomas are responsive to chemotherapy with procarbazine, cyclophosphamide, vincristine and Temozolomide. The histologic diagnosis and molecular profiles of oligodendroglial tumors are very important to guide therapy and evaluate prognosis. Loss of heterozygosity (LOH) on 1p and 19q is strongly associated with improved survival in anaplastic oligodendroglial tumors. The present study was performed molecular genetic and immunohistochemical analysis on 7 oligodendrogliomas (O) and 5 anaplastic oligodendrogliomas (AO) for LOH of 1p/19q, 9p and expression of p16, p53, O^(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), comparing with the histologic subtypes of oligodendroglial tumors. Five loci on 1p, 2 loci of 1q, 3 loci of 19p, 5 loci of 19q as well as one loci of 9p were analyzed for LOH using PCR techniques. LOH on 1p together with 19q was detected in 10 tumors (7 O and 3 AO). However, two cases of anaplastic oligodendrogliomas with retention of 1p or 19q have a worse clinical course than those with loss of 1p or 19q. Loss of 9p was noted in 3 AO (60%) and 2 O (28%), p16 labeling index (LI) of AO was lower (mean: 11.0%) than that of O (mean: 30.1%) (p=0.04), whereas p53 LI of AO was higher (mean: 26.4%) than that of O (mean: 1.86%) (p=0.03). Low-level MGMT LI was detected in all oligodendroglial tumors and no significant differences between AO and O were found (p=0.25). Taken together, these findings suggest that oligodendroglial tumors also have a high incidence of the 1p and 19q loss and decreased expression of MGMT. Furthermore, loss of 9p, high p53 and low p16 expression are associated with anaplastic oligodendrogliomas. 희소돌기아교세포종양은 별아교세포종양에 비해 좋은 예후를 보이며 역형성 종양인 경우에도 알킬화약물에 대한 화학요법에 비교적 잘 반응하므로 정확한 진단이 필요하다. 최근 분자생물학적 연구 결과 염색체 1p와 19q의 이형접합소실(loss of heterozygosity, LOH)이 있는 희소돌기아교세포종양이 좋은 예후를 보이는 것이 알려졌으며 그 외에 여러 가지 유전인자들이 조직학적 아형과 임상적인 예후에 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다. 이 연구는 한국인 희소돌기아교세포종양 12 예 (7 예 희소돌기아교세포종 및 5 예 역형성 희소돌기아교세포종)를 사용하여 염색체 1p/19q 및 9p의 이형접합소실을 PCR 방법으로 분석한 후 예후와의 관련성을 조사하였으며 그 외에 p16, 변이 p53과 O^(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)의 면역조직화학발현을 관찰하여 조직학적 유형에 따른 차이를 비교 분석하였다. 1p와 19q가 동시에 이형접합소실을 보인 경우는 7 예 희소돌기아교세포종과 3예 역형성 희소돌기아교세포종으로 총 10예에서 관찰되었으며 1p/19q의 이형접합소실이 없는 2 예의 역형성 희소돌기아교세포종은 임상적인 예후가 불량하였다. 9p의 이형접합소실은 60%의 역형성 희소돌기아교세포종과 28%의 희소돌기아교세포종에서 관찰되었다. 면역조직화학염색에의한 p16 표지지수는 평균 30.1%의 희소돌기아교세포종에 비해 역형성 희소돌기아교세포종에서 평균 11.0%로 유의하게 감소되었다. 반면에 변이 p53 표지지수는 역형성 희소돌기아교세포종에서 평균 26.4%로 희소돌기아교세포종 1.86%에 비해 유의하게 증가되었다. 희소돌기아교세포종양에서 MGMT의 발현은 낮게 관찰되었고 역형성 희소돌기아교세포종양과의 유의한 차이는 없었다. 이상의 결과를 종합하면 한국인 희소돌기아교세포종양에서도 염색체 1p와 19q의 소실이 종양형성에 중요한 역할을 하며 감소된 MGMT 발현이 화학요법 감수성을 증가시키는 것으로 판단된다. 또한 1p/19q 소실이 없는 경우에는 불량한 예후를 보이며, 희소돌기아교세포종의 악성화에 9p 소실과 변이 p53의 과다발현 및 p16 발현의 감소가 기여할 것으로 생각된다.