Relationship of hepatocellular carcinoma with polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene in Korean population

Abstract

In the genesis of tumor, many studies of cytokines are on progress recently. Among the cytokines, the TNF-alpha gene on the region of -857 (C TO T, -857T) and -863 (C to A, -863A) revealed several single nucleotide polymorphisms. Our study performed to figure out the basis of the genetic aspect of hepatocellular carcinoma by means of single nucleotide polymorphism in TNF -alpha genes. We surveyed 377 people of normal status and 230 patients of hepatocellular carcinoma on the TNF-alpha gene polymorphism and analyzed the frequencies of typal differences of TNF-alpha 857T and 863A. There were noted no differences in genotype and allele frequencies between normal people and hepatocellular carcinoma patients in the region of TNF-alpha 863A, but in the region of TNF-alpha 857T, the Genotype (C/T and T/T) and allele T frequencies were higher in the hepatocellular carcinoma than that in normal people (p=0.003). The relative risk of hepatocellular carcinoma in the T/T type of TNF-alpha 857T gene was 4.19 times higher than C/C type (odds ratio= 4.193; CI 1.700-10.340). Furthermore, in the analysis of TNF-alpha haplotypes, the risk of the haplotype (857T-863C) was highly significant (odds ratio 1.60; 95% CI 1.19-2.14). According to the mentioned above, we concluded that single nucleotide polymorphism of TNF-alpha 863A, and haplotype (857T-863C) are associated with the genesis of hepatocellular carcinoma. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)는 내인성 종양 증폭자로서 작용할 수 있는 cytokine으로서 악성 종양 발생과의 연관성에 대한 연구가 최근 많이 이루어지고 있으며, 특히 TNF-alpha 유전자의 -863 (C to A, -863A) 과 -857 (C to T, -857T) 부위에서 다형성이 최근 밝혀졌다. 이 연구는 TNF-alpha 유전자 다형성의 빈도를 간세포암 환자에서 조사하여 유전적 배경을 이해하고 질병과의 연관성을 알아보기 위하여 시행하였다. TNF-alpha 유전자 다형성검사는 377명의 정상 대조군과 230명의 간세포암 환자들을 대상으로 전혈에서 유전자 DNA를 추출하고 polymerase chain reaction 후 pyrosequencing을 이용하여 비교 분석 하였다. TNF-alpha 863A와 857T의 위치에서 각각의 유전자형의 빈도를 정상군과 간세포암 환자군에서 분석하고, 이들 환자군에서 다시 종양의 종류(diffuse, massive, nodular), 문맥 혈전증 유무, 병기, 원인, 종양의 크기, 전이 유무에 따른 유전자형 빈도를 분석하였다. 정상대조군, 환자군 모두에서 유전자형 분포는 Hardy-Weinberg 분포를 만족하였다. 간세포암 환자에서 863A allele 빈도는 17%으로 정상대조군 17.5%과 차이가 나지 않았으나, 857T allele 빈도는 환자군 23.2%, 정상대조군 15.8%으로 유의한 차이가 있었다(p=0.001). TNF-alpha 863A는 두군 간의 유전자형의 빈도 차이가 나타나지 않았으나(p=0.729), TNF-alpha 857T에서는 정상대조군에서 보다 간세포암 환자군에서 유전자형의 빈도가 유의하게 차이가 나타났다(p=0.003). TNF-alpha 857T 유전자형 C/C type에 비해 T/T type에서 간세포암의 위험도가 4.2배(odds ratio= 4.193) 높게 나타났다(95% CI 1.496-3.734). 또한 TNF-alpha gene의 haplotype 분석에서는 haplotype 863C-857T의 위험도가 유의하게 높게 나타났다(odds ratio 1.60; 95% CI 1.19-2.14). 그러나 TNF-alpha haplotype 863C-857C는 위험도가 0.72(95% CI 0.57-0.92)으로 억제 효과가 있는 것으로 나타났다. 간세포암 환자군의 종양의 종류, 크기, 간문맥 전이 유무, 병기, 원인, 전이 유무에 관계없이 TNF-alpha 863A와 857T형 모두 C/C type이 가장 많았으며 유전자형의 빈도 차이는 나타나지 않았다. 이상의 결과는 TNF-alpha 857T유전자 다형성과 TNF-alpha유전자 haplotype 863C-857T이 간세포암 발병과 관련성이 있음을 제시하고 있다.