Complexity in Regulation of Various Ceramide Synthases in Human Colorectal Adenocarcinoma

Abstract

Ceramide synthases (CerS), which synthesize ceramide with distinct acyl chains, play an important role in growth and chemoresistance of tumor, and cancer cell death through dysfunction of the sphingolipid-signaling pathway. The objective of this research was to evaluate CerS mRNA expression and its clinical implications in CRC. The mRNA expression levels of CerS2, 4, 5, and 6 were investigated in 44 Korean CRC specimens and corresponding non-neoplastic colon tissues using qPCR and 32 TCGA CRC data. The results revealed that the CerS2, 5, and 6 mRNA expression were significantly up-regulated in both groups. However, CerS4 mRNA was differently regulated in both groups. Furthermore, positive correlations were observed between altered mRNA expression levels of CerS2 and CerS4; and CerS5 and CerS6 in Korean CRC samples. On the other hand, CerS4 and CerS5 mRNA were positively correlated, but CerS5 and CerS mRNA were negatively correlated in TCGA CRC data. Each of the four CerS mRNA expression levels had no association with various clinicopathologic characteristics in Korean CRC patients. However, overexpression of CerS2 or CerS6 suppressed the proliferation of HCT116 cells. Taken together, these findings revealed that the four CerS are significantly up- and down-regulated in CRC, suggesting their importance in the pathophysiology of colorectal carcinogenesis.

Ceramic synthase(CerS)는 독특한 아실 사슬을 가진 세라마이드를 합성하며, 스핑고지질 신호 경로의 기능 장애에 의한 종양 세포 성장, 종양의 항암 화학요법 저항성 및 암세포 사망에 있어서 중요한 역할을 한다. 본 연구의 목적은 TCGA colorectal cancer(CRC) 데이터에서 CerS mRNA의 발현정도를 확인하고, 대한민국 대장암 환자들의 대장암 검체에서 CerS mRNA의 발현 수준과 이에 대한 임상적 의미를 평가하는 것이다. 정량적 중합 효소 연쇄 반응을 이용하여 CerS 2, 4, 5 및 6의 mRNA 발현 수준을 44 대장암 조직 및 조직학적으로 비종양 성인 결장 조직에서 및 TCGA CRC 데이터에서 조사하였다. 그 결과, CerS 2, 5 및 6 mRNA의 발현 수준은 CRC에서 유의하게 증가되었으나, CerS4는 한국 대장암 조직에서는 증가하였고, TCGA CRC 데이터에서는 감소하였다. 또한, 한국 CRC 샘플의 CerS2와 CerS4 및 CerS5와 CerS6의 mRNA 발현 수준의 변화 간에는 양의 상관관계가 관찰되었다. 반면에, TCGA CRC 데이터에서는 CerS4와 CerS5는 양의 상관관계, CerS5와 CerS6은 음의 상관관계가 관찰되었다. 4개의 CerS의 mRNA 발현 수준은 한국 CRC 환자에서 성별, 연령, TNM 병기, 체질량 지수 및 CEA 수치와 같은 임상 병리학적 특징과는 관련이 없었다. 그러나 CerS2와 CerS6을 과발현시키면 HCT116 세포의 증식이 대조군에 비해 감소되었다. 종합적으로 말하자면, 이 결과는 CerS 2, 4, 5 및 6이 CRC에서 통계학적으로 유의하게 변화하여 CerS가 대장암 발병 또는 병태 생리에 중요하게 관여할 수 있음을 시사한다.