Par-4 Modulates Cell Migration through Inhibition of MMP-2 Activity in Human

Abstract

The prostate-apoptosis-response-gene-4 (Par-4) protein has been identified as an effector of cell death in response to various apoptotic stimuli in prostate cancer cells. We found that overexpression of Par-4 by stable transfection inhibits cell migration and invasion in Caki cells. The expression of various matrix metalloproteinases (MMPs) has been implicated in the invasion and metastasis of cancer cells. In this study, we investigated whether ectopic expression of Par-4 modulates MMP-2 expression and activity in human renal carcinoma Caki cells. We found that overexpression of Par-4 markedly inhibited MMP-2 activity, but not MMP-9 activity. However, loss of the leucine zipper domain of Par-4 (Par-4 ΔLZ#1 and #2) did not inhibit MMP-2 activity. Further, knock-down of Par-4 with the corresponding siRNA resulted in increased invasion and metastasis of renal carcinoma Caki cells. Interestingly, overexpression or knock-down of Par-4 did not affect the expression levels of MMP-2 mRNA. Taken together, our findings suggest that Par-4 may inhibit MMP-2 activity through its post-transcriptional regulation in renal carcinoma Caki cells.

Par-4는 다양한 세포사멸 자극에 세포 사멸을 조절하고, 종양 억제기능을 가지고 있다. 그러나, Par-4에 의한 암세포의 이동 및 침윤에 대한 연구는 수행되지 않았다. 본 연구에서 Par-4단백질의 과발현이 인간 신장암 Caki세 포에서 MMP-2의 활성화를 억제하지만 MMP-9 활성에는 영향을 주지 않았다. Par-4에 의한 MMP-2의 활성 억제 는 leucine zipper domain이 결실된 Par-4 에서는 확인되지 않았다. Par-4 siRNA를 이용한 knock-down 실험에서 PMA 처리 시 세포이동 및 침윤 증가함을 확인하였다. Par-4의 과발현과 knock-dwon에서 MMP-2 mRNA 발현의 변화를 확인 할 수 없었다. 이 점은 Par-4 매개의 MMP-2 활성 억제는 전사 후 조절을 통하여 야기됨을 추측 할 수 있다.