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진행된 간질환을 동반한 C형간염 환자에서 Direct Acting Antivirals를 통한 치료

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Author(s)
정우진
Keimyung Author(s)
Chung, Woo Jin
Department
Dept. of Internal Medicine (내과학)
Journal Title
Korean Journal of Gastroenterology
Issued Date
2016
Volume
67
Issue
1
Abstract
null
이전 페그인터페론을 기반으로 한 치료가 근간일 때
진행성 간질환을 가진 C형간염 바이러스(HCV) 감염자에게
권고할 효과적이고 안전한 치료 방법은 없었는데, 경구용 항
바이러스제인 direct acting antivirals (DAA)의 사용이 가능
해진 상황에서는 진행성 간질환을 가진 환자에서도 비교적 효
과적이고 안전한 치료를 권고할 수 있게 되었다. 이 논문1에서
는 만성 C형간염 유전자형 1 또는 4형 환자에게 HCV의 비구
조단백질인 NS5A 억제제인 ledipasvir와 폴리머라제 억제제
인 sofosbuvir, 그리고 리바비린을 사용하였을 때의 치료에
관한 성적을 보여준다. 코호트 A군의 환자들은 간이식을 경
험하지 않은 중등도 또는 심한 간기능 장애를 가진 간경변증
환자를 대상으로 하였고, 코호트 B는 간이식을 받은 환자를
대상으로 하였는데, 환자들은 12주 또는 24주의 기간으로 무
작위 배정되어 고정 용량의 ledipasvir와 sofosbuvir를 함유
한 알약을 하루 한 번 용량으로, 그리고 리바비린을 같이 복용
하게 하였고, 치료의 반응으로는 치료 종료 후 12주째의 지속
바이러스반응(sustained viral response [SVR] 12) 여부로 평
가하였다. 총 337명의 환자들 중 유전자형 1형 환자가 332명
이었으며, 코호트 A군에서의 SVR12는 86-89%로 평가되었
다. 코호트 B군에서는 간경변증이 없던 환자에서는 96-98%의
SVR12를, 중등도의 간기능 장애환자에서는 85-88%의 SVR12
를, 중증의 간기능 장애환자에서는 60-75%의 SVR12를 보였
다. 12주 치료군과 24주 치료군의 치료 성적은 서로 큰 차이
가 없었다. 13명(4%)의 환자가 부작용으로 인해 치료를 중단
하였으며, 치료 중에 13명의 환자가 사망하였는데 대부분 간
기능 대상부전과 관련된 합병증이 원인이었다. 결론으로 간이
식 전후 비대상성 간경변증을 동반한 진행성 간질환자에서
12주 동안의 ledipasvir와 sofosbuvir를 리바비린과 함께 사
용할 경우 높은 수준의 SVR12를 획득할 수 있을 것으로 평가
되어, 그 동안 치료의 적응증이 되지 못했던 비대상성 간경변
증 환자들도 DAA 시대에는 이제 치료의 대상으로 포함되게
되었다.
치료 결과에 대해서 좀 더 자세하게 살펴보자면, 이식을 받
지 않은 Child-Pugh 분류 B의 비대상성 간경변증 환자에서
12주 동안 치료를 받은 환자와 24주 동안 치료를 받은 환자의
SVR12는 87%와 89%로 보고되었는데, Child-Pugh 분류 C
환자 23명과 26명에서도 86%와 87%로 보고되어 각기 다른
치료기간에 따른 치료 반응의 유의한 차이는 없는 것으로 보
고되었다. 이 환자군에서 치료 전과 치료 후 4주째 Child-
Pugh-Turcott (CTP) 점수를 평가해 보면 대부분의 환자에서
치료 전과 비교하여 치료 후 4주째에 CTP 점수의 감소가 관
찰되었다. 특히 Child-Pugh 분류 B 환자에서 통계적으로 유
의한 빌리루빈과 알부민의 개선이 확인되었다.
간이식을 받은 환자 중 간경변증이 없거나 대상성 간경변
증을 동반한 환자의 SVR12는 96-98%에 달하였는데 이러한
치료 반응은 간경변증의 존재 유무나 치료의 기간과는 관련이
없었다. 간이식을 받은 비대상성 간경변증 환자 중 Child-
Pugh 분류 B의 환자들에서는 12주 치료군에서 86%, 24주
치료군에서 88%의 SVR이 관찰되어 치료 기간에 따른 치료
반응의 차이가 없었고, Child-Pugh 분류 C 환자들에서는 12
주와 24주 치료군에서 60%와 75%의 SVR이 관찰되었지만,
환자군의 수가 9명으로 너무 적어서 정확한 해석을 하기에는
부족하다고 평가하였다. 이식을 받은 환자군 역시 이식을 받
지 않은 환자군과 마찬가지로 치료 전과 치료 후 4주째
MELD와 CTP 점수에 유의한 개선이 관찰되었다.
치료 전 유전자형 1형 환자들에게 NS5A와 NS5B에 대한
내성을 조사하였을 때, 총 311명의 환자 중 42명(14%)명에서
ledipasvir에 대한 약제 민감도를 감소시키는 것으로 보이는
NS5A 내성관련 변이(resistance-associated variants, RAVs)
가 관찰되었고, 치료 전 NS5A RAVs가 존재한 환자의 7%에
서 재발이 관찰되었다. NS5A RAVs가 없었던 환자에서의 재
발률은 4%로 보고되었다. 24주 동안 치료를 받았던 25명의
NS5A RAVs 환자에서는 재발이 관찰되지 않았다. M28T,
Q30H/R, H58D, Y93H/C에 내성이 관찰되었던 환자 13명 중
에서는 11명(85%)에서 재발이 관찰되었고, sofosbuvir에 대
한 내성과 연관된 S282T나 뉴클레오티드 억제제와 관련된
RAVs를 동반한 환자에서는 바이러스 억제 관련 특이한 문제
가 관찰되지 않았다.
치료 환자들에서의 부작용을 살펴보면 ledipasvir-sofosbuvir를
사용한 13명(4%)의 환자에서 부작용으로 인해 약물
투여를 중단하였는데, 패혈증, 급성신부전, 호흡곤란, 위장관
출혈 등이 각각 2명 이상의 환자에서 나타났기 때문인 것으로
보고되었다. 77명(23%)의 환자에서 중한 부작용이 관찰되었
는데 대부분이 간기능 대상부전과 관련 있었고 13명의 환자
에서 사망(치료 중 4명, 치료 종료 후 30일 이내 6명, 치료
종료 후 30일 이후 3명)이 확인되었는데 가장 흔한 사망의
원인으로는 다발성 장기 부전과 동반된 패혈성 쇼크였고 이러
한 사망은 치료와 연관된 것으로는 평가되지 않았다. 혈액검
사 이상으로는 림프구 감소와 동반된 고빌리루빈혈증이 관찰
되었다.해설: HCV 감염은 B형간염 바이러스(HBV) 감염, 알코올
섭취와 함께 우리나라에서 만성간염, 간경변증 및 간세포암종
발생의 주요한 원인 중 하나로, 세계적으로 약 1억 8천만 명
에서 2억 명 정도가 감염된 것으로 보고되며, 매년 3백만-4백
만 명이 새로이 감염되는 것으로 추정된다.2 우리나라에서는
혈액제제에 대한 선별검사와 예방접종의 시행 등의 효과적인
관리로 HBs항원 보유자율이 점차 감소하고 있어서 HCV 감
염이 향후 더 주요한 만성 간질환의 원인이 될 것으로 추정되
고 있다.
만성 HCV 감염의 치료 목표는 HCV를 제거하여 만성간질
환의 진행을 억제함으로써 간경변증, 간세포암종으로의 진행
을 막는 데 있으며, 치료의 성공이란 치료의 종료 후 12-24주
째 HCV RNA가 음성으로 평가되는 SVR을 획득하는 것을
의미한다. 이러한 SVR을 획득하게 되면 간질환으로 인한 사
망률을 70-80%까지, 간세포암종의 발생을 75%까지 감소시
킬 수 있으므로, 예방 백신의 부재로 예방 접종이 불가능한
상황에 있는 환자들에 대한 적절한 치료의 필요성이 더욱 중
요하게 평가된다.3,4 하지만, 다양한 이유로 실제로 치료를 받
는 사람들은 소수이며, 특히 치료의 반응이 좋지 않은 유전자
형의 환자들이나 human immunodeficiency virus (HIV),
HBV와의 중복 감염, 만성콩팥병 환자, 주사용 약물 남용자,
간경변증 환자 등의 특수한 집단에서는 이러한 목적을 달성하
기 어려웠다.
페그인터페론의 등장은 만성 HCV 감염의 치료 성적을 획
기적으로 개선시켜 주었지만 전 세계 HCV 감염자의 60% 정
도를 차지하며, 우리나라에서도 가장 많은 형태 중 하나인 유
전자형 1형 환자들에서 48주 동안의 페그인터페론과 리바비
린의 병합요법을 통해서도 40-60% 정도의 SVR을 보였다. 이
러한 낮은 치료반응률로 인해 새로운 치료제를 요구하게 하였
고, 그 노력의 결과로 경구용 치료제인 DAA의 사용이 가시화
되었다.5-8
HCV는 바이러스 효소(NS2/3와 NS3/4A 단백분해효소)와
세포 신호 펩티드분해효소에 따라 10개 부분의 구조단백질
및 비구조단백질 부분으로 구성되는데, 바이러스 증식에는 비
구조단백질인 NS3, NS4A, NS4B, NS5A와 NS5B 등이 관여
한다.9-11 Sofosbuvir는 NS5B 뉴클레오시드 중합효소 억제제
로 하루 한 번 400 mg을 식사와 관계없이 경구로 투여하한
다. 약 80%는 콩팥을 통하여 배설되고 15% 정도는 답즙으로
배설되는 약제로서, 최근 NS5A 억제제인 ledipasvir와 고정
용량의 복합제의 형태로 미국과 유럽 등에서 만성 C형간염
유전자형 1형 환자에 대한 치료제로 승인되었다. Ledipasvirsofosbuvir는
대상성 간경변증 환자에서는 효과와 안정성이 입
증되었고 비대상성 간경변증 환자에서의 효과와 안정성에 관해
서는 더 많은 환자들을 대상으로 한 자료가 필요한 상황이다.
이 논문1은 유전자형 1형 비대상성 환자들에서 ledipasvirsofosbuvir와
리바비린을 12주 또는 24주 동안 치료하였을
때 높은 비율의 치료 반응을 보여준 대규모 연구로, 간이식을
받거나 받지 않은 Child-Pugh 분류 B의 환자들에서는 85%
이상의 SVR을 보여주었다. Child-Pugh 분류 C의 환자들에
서도 유사한 반응을 보여주었지만 간이식을 받은 Child-
Pugh 분류 C 환자의 수가 9명으로 너무 적어서 해석하기에
적절하지 않다고 평가하였다. Daclatasvir와 sofosbuvir 및
리바비린을 대부분의 환자들이 Child-Pugh 분류 B, C인 환
자들에서 SVR12는 83%였는데, 이를 유전자 아형별로, 그리
고 CTP 등급별로 구분하면, 유전자형 1a형에서는 76%, 유전
자형 1b형에서는 100%였고, 유전자형 1형의 CTP 분류 B군에
서는 92%, C군에서는 50%였다. 유전자형 2/4/6형에서는 89%,
유전자형 3형에서는 83%였다.12 Simeprevir와 sofosbuvir 12
주 병합요법의 치료 효과와 안전성을 비교한 후향적 연구에서
SVR12는 Child-Pugh 분류 A와 B/C군에서 각각 91%와 73%
였다.13 그리고 Child-Pugh 분류 B, C군이 A군에 비해 투약
조기 종료, 입원이 필요한 부작용 발생, 항생제 치료를 요하는
감염증 발생, 간부전 발생 비율이 높았으나 이러한 부작용은
치료받지 않은 대조군과 비교하였을 때 약제와의 연관성은 없
었다.
정리를 해 보면 DAA 치료의 도입 이후 이전 페그인터페론
과 리바바린의 병합요법에서는 치료의 적응증이 되지 못했던
비대상성 간경변증 환자들이 새로운 치료의 적응증으로 포함
되게 되었지만, Child-Pugh 분류 C 환자들에서의 치료 성적
은 일반적으로 만성간염 또는 대상성 간경변증 환자들의 성적
보다는 낮은 것으로 보고되고 있고, 이식 후의 치료 성적은
이식 전 일반적인 치료 성적과 유사하게 보고된다. 따라서
Child-Pugh 분류 C 환자군에서 DAA 치료를 우선 시행할 것
인지, 아니면 이식을 한 후 DAA 치료를 하여 더 높은 SVR을
획득할 것인지를 깊이 고민해야 할 것으로 생각된다. DAA
중 paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는 비대상성 간경
변증에서 유의한 혈중 농도 변화가 발생하므로 금기이며 비대
상성 간경변증 환자 중 특히 CTP 13점 이상인 경우 DAA의
효과와 안전성은 추가 검증이 필요하다. 또한 간이식을 염두
에 두고 있지 않는 비대상성 간경변증 환자에서는 항바이러스
치료의 장기적인 효과가 분명치 않아 치료 전략을 개별화하여
야 한다.이 논문1은 유전자형 1형 비대상성 환자들에서 ledipasvirsofosbuvir와
리바비린을 12주 또는 24주 동안 치료하였을
때 높은 비율의 치료 반응을 보여준 대규모 연구로, 간이식을
받거나 받지 않은 Child-Pugh 분류 B의 환자들에서는 85%
이상의 SVR을 보여주었다. Child-Pugh 분류 C의 환자들에
서도 유사한 반응을 보여주었지만 간이식을 받은 Child-
Pugh 분류 C 환자의 수가 9명으로 너무 적어서 해석하기에
적절하지 않다고 평가하였다. Daclatasvir와 sofosbuvir 및
리바비린을 대부분의 환자들이 Child-Pugh 분류 B, C인 환
자들에서 SVR12는 83%였는데, 이를 유전자 아형별로, 그리
고 CTP 등급별로 구분하면, 유전자형 1a형에서는 76%, 유전
자형 1b형에서는 100%였고, 유전자형 1형의 CTP 분류 B군에
서는 92%, C군에서는 50%였다. 유전자형 2/4/6형에서는 89%,
유전자형 3형에서는 83%였다.12 Simeprevir와 sofosbuvir 12
주 병합요법의 치료 효과와 안전성을 비교한 후향적 연구에서
SVR12는 Child-Pugh 분류 A와 B/C군에서 각각 91%와 73%
였다.13 그리고 Child-Pugh 분류 B, C군이 A군에 비해 투약
조기 종료, 입원이 필요한 부작용 발생, 항생제 치료를 요하는
감염증 발생, 간부전 발생 비율이 높았으나 이러한 부작용은
치료받지 않은 대조군과 비교하였을 때 약제와의 연관성은 없
었다.
정리를 해 보면 DAA 치료의 도입 이후 이전 페그인터페론
과 리바바린의 병합요법에서는 치료의 적응증이 되지 못했던
비대상성 간경변증 환자들이 새로운 치료의 적응증으로 포함
되게 되었지만, Child-Pugh 분류 C 환자들에서의 치료 성적
은 일반적으로 만성간염 또는 대상성 간경변증 환자들의 성적
보다는 낮은 것으로 보고되고 있고, 이식 후의 치료 성적은
이식 전 일반적인 치료 성적과 유사하게 보고된다. 따라서
Child-Pugh 분류 C 환자군에서 DAA 치료를 우선 시행할 것
인지, 아니면 이식을 한 후 DAA 치료를 하여 더 높은 SVR을
획득할 것인지를 깊이 고민해야 할 것으로 생각된다. DAA
중 paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는 비대상성 간경
변증에서 유의한 혈중 농도 변화가 발생하므로 금기이며 비대
상성 간경변증 환자 중 특히 CTP 13점 이상인 경우 DAA의
효과와 안전성은 추가 검증이 필요하다. 또한 간이식을 염두
에 두고 있지 않는 비대상성 간경변증 환자에서는 항바이러스
치료의 장기적인 효과가 분명치 않아 치료 전략을 개별화하여
야 한다.
Alternative Title
Direct Acting Antivirals for Treatment of Hepatitis C Infection in Patients with Advanced Liver Disease
Keimyung Author(s)(Kor)
정우진
Publisher
School of Medicine
Citation
정우진. (2016). 진행된 간질환을 동반한 C형간염 환자에서 Direct Acting Antivirals를 통한 치료. Korean Journal of Gastroenterology, 67(1), 58–60. doi: 10.4166/kjg.2016.67.1.58
Type
Article
ISSN
1598-9992
DOI
10.4166/kjg.2016.67.1.58
URI
https://kumel.medlib.dsmc.or.kr/handle/2015.oak/33362
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