진행된 간질환을 동반한 C형간염 환자에서 Direct Acting Antivirals를 통한 치료

Abstract

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이전 페그인터페론을 기반으로 한 치료가 근간일 때 진행성 간질환을 가진 C형간염 바이러스(HCV) 감염자에게 권고할 효과적이고 안전한 치료 방법은 없었는데, 경구용 항 바이러스제인 direct acting antivirals (DAA)의 사용이 가능 해진 상황에서는 진행성 간질환을 가진 환자에서도 비교적 효 과적이고 안전한 치료를 권고할 수 있게 되었다. 이 논문1에서 는 만성 C형간염 유전자형 1 또는 4형 환자에게 HCV의 비구 조단백질인 NS5A 억제제인 ledipasvir와 폴리머라제 억제제 인 sofosbuvir, 그리고 리바비린을 사용하였을 때의 치료에 관한 성적을 보여준다. 코호트 A군의 환자들은 간이식을 경 험하지 않은 중등도 또는 심한 간기능 장애를 가진 간경변증 환자를 대상으로 하였고, 코호트 B는 간이식을 받은 환자를 대상으로 하였는데, 환자들은 12주 또는 24주의 기간으로 무 작위 배정되어 고정 용량의 ledipasvir와 sofosbuvir를 함유 한 알약을 하루 한 번 용량으로, 그리고 리바비린을 같이 복용 하게 하였고, 치료의 반응으로는 치료 종료 후 12주째의 지속 바이러스반응(sustained viral response [SVR] 12) 여부로 평 가하였다. 총 337명의 환자들 중 유전자형 1형 환자가 332명 이었으며, 코호트 A군에서의 SVR12는 86-89%로 평가되었 다. 코호트 B군에서는 간경변증이 없던 환자에서는 96-98%의 SVR12를, 중등도의 간기능 장애환자에서는 85-88%의 SVR12 를, 중증의 간기능 장애환자에서는 60-75%의 SVR12를 보였 다. 12주 치료군과 24주 치료군의 치료 성적은 서로 큰 차이 가 없었다. 13명(4%)의 환자가 부작용으로 인해 치료를 중단 하였으며, 치료 중에 13명의 환자가 사망하였는데 대부분 간 기능 대상부전과 관련된 합병증이 원인이었다. 결론으로 간이 식 전후 비대상성 간경변증을 동반한 진행성 간질환자에서 12주 동안의 ledipasvir와 sofosbuvir를 리바비린과 함께 사 용할 경우 높은 수준의 SVR12를 획득할 수 있을 것으로 평가 되어, 그 동안 치료의 적응증이 되지 못했던 비대상성 간경변 증 환자들도 DAA 시대에는 이제 치료의 대상으로 포함되게 되었다. 치료 결과에 대해서 좀 더 자세하게 살펴보자면, 이식을 받 지 않은 Child-Pugh 분류 B의 비대상성 간경변증 환자에서 12주 동안 치료를 받은 환자와 24주 동안 치료를 받은 환자의 SVR12는 87%와 89%로 보고되었는데, Child-Pugh 분류 C 환자 23명과 26명에서도 86%와 87%로 보고되어 각기 다른 치료기간에 따른 치료 반응의 유의한 차이는 없는 것으로 보 고되었다. 이 환자군에서 치료 전과 치료 후 4주째 Child- Pugh-Turcott (CTP) 점수를 평가해 보면 대부분의 환자에서 치료 전과 비교하여 치료 후 4주째에 CTP 점수의 감소가 관 찰되었다. 특히 Child-Pugh 분류 B 환자에서 통계적으로 유 의한 빌리루빈과 알부민의 개선이 확인되었다. 간이식을 받은 환자 중 간경변증이 없거나 대상성 간경변 증을 동반한 환자의 SVR12는 96-98%에 달하였는데 이러한 치료 반응은 간경변증의 존재 유무나 치료의 기간과는 관련이 없었다. 간이식을 받은 비대상성 간경변증 환자 중 Child- Pugh 분류 B의 환자들에서는 12주 치료군에서 86%, 24주 치료군에서 88%의 SVR이 관찰되어 치료 기간에 따른 치료 반응의 차이가 없었고, Child-Pugh 분류 C 환자들에서는 12 주와 24주 치료군에서 60%와 75%의 SVR이 관찰되었지만, 환자군의 수가 9명으로 너무 적어서 정확한 해석을 하기에는 부족하다고 평가하였다. 이식을 받은 환자군 역시 이식을 받 지 않은 환자군과 마찬가지로 치료 전과 치료 후 4주째 MELD와 CTP 점수에 유의한 개선이 관찰되었다. 치료 전 유전자형 1형 환자들에게 NS5A와 NS5B에 대한 내성을 조사하였을 때, 총 311명의 환자 중 42명(14%)명에서 ledipasvir에 대한 약제 민감도를 감소시키는 것으로 보이는 NS5A 내성관련 변이(resistance-associated variants, RAVs) 가 관찰되었고, 치료 전 NS5A RAVs가 존재한 환자의 7%에 서 재발이 관찰되었다. NS5A RAVs가 없었던 환자에서의 재 발률은 4%로 보고되었다. 24주 동안 치료를 받았던 25명의 NS5A RAVs 환자에서는 재발이 관찰되지 않았다. M28T, Q30H/R, H58D, Y93H/C에 내성이 관찰되었던 환자 13명 중 에서는 11명(85%)에서 재발이 관찰되었고, sofosbuvir에 대 한 내성과 연관된 S282T나 뉴클레오티드 억제제와 관련된 RAVs를 동반한 환자에서는 바이러스 억제 관련 특이한 문제 가 관찰되지 않았다. 치료 환자들에서의 부작용을 살펴보면 ledipasvir-sofosbuvir를 사용한 13명(4%)의 환자에서 부작용으로 인해 약물 투여를 중단하였는데, 패혈증, 급성신부전, 호흡곤란, 위장관 출혈 등이 각각 2명 이상의 환자에서 나타났기 때문인 것으로 보고되었다. 77명(23%)의 환자에서 중한 부작용이 관찰되었 는데 대부분이 간기능 대상부전과 관련 있었고 13명의 환자 에서 사망(치료 중 4명, 치료 종료 후 30일 이내 6명, 치료 종료 후 30일 이후 3명)이 확인되었는데 가장 흔한 사망의 원인으로는 다발성 장기 부전과 동반된 패혈성 쇼크였고 이러 한 사망은 치료와 연관된 것으로는 평가되지 않았다. 혈액검 사 이상으로는 림프구 감소와 동반된 고빌리루빈혈증이 관찰 되었다.해설: HCV 감염은 B형간염 바이러스(HBV) 감염, 알코올 섭취와 함께 우리나라에서 만성간염, 간경변증 및 간세포암종 발생의 주요한 원인 중 하나로, 세계적으로 약 1억 8천만 명 에서 2억 명 정도가 감염된 것으로 보고되며, 매년 3백만-4백 만 명이 새로이 감염되는 것으로 추정된다.2 우리나라에서는 혈액제제에 대한 선별검사와 예방접종의 시행 등의 효과적인 관리로 HBs항원 보유자율이 점차 감소하고 있어서 HCV 감 염이 향후 더 주요한 만성 간질환의 원인이 될 것으로 추정되 고 있다. 만성 HCV 감염의 치료 목표는 HCV를 제거하여 만성간질 환의 진행을 억제함으로써 간경변증, 간세포암종으로의 진행 을 막는 데 있으며, 치료의 성공이란 치료의 종료 후 12-24주 째 HCV RNA가 음성으로 평가되는 SVR을 획득하는 것을 의미한다. 이러한 SVR을 획득하게 되면 간질환으로 인한 사 망률을 70-80%까지, 간세포암종의 발생을 75%까지 감소시 킬 수 있으므로, 예방 백신의 부재로 예방 접종이 불가능한 상황에 있는 환자들에 대한 적절한 치료의 필요성이 더욱 중 요하게 평가된다.3,4 하지만, 다양한 이유로 실제로 치료를 받 는 사람들은 소수이며, 특히 치료의 반응이 좋지 않은 유전자 형의 환자들이나 human immunodeficiency virus (HIV), HBV와의 중복 감염, 만성콩팥병 환자, 주사용 약물 남용자, 간경변증 환자 등의 특수한 집단에서는 이러한 목적을 달성하 기 어려웠다. 페그인터페론의 등장은 만성 HCV 감염의 치료 성적을 획 기적으로 개선시켜 주었지만 전 세계 HCV 감염자의 60% 정 도를 차지하며, 우리나라에서도 가장 많은 형태 중 하나인 유 전자형 1형 환자들에서 48주 동안의 페그인터페론과 리바비 린의 병합요법을 통해서도 40-60% 정도의 SVR을 보였다. 이 러한 낮은 치료반응률로 인해 새로운 치료제를 요구하게 하였 고, 그 노력의 결과로 경구용 치료제인 DAA의 사용이 가시화 되었다.5-8 HCV는 바이러스 효소(NS2/3와 NS3/4A 단백분해효소)와 세포 신호 펩티드분해효소에 따라 10개 부분의 구조단백질 및 비구조단백질 부분으로 구성되는데, 바이러스 증식에는 비 구조단백질인 NS3, NS4A, NS4B, NS5A와 NS5B 등이 관여 한다.9-11 Sofosbuvir는 NS5B 뉴클레오시드 중합효소 억제제 로 하루 한 번 400 mg을 식사와 관계없이 경구로 투여하한 다. 약 80%는 콩팥을 통하여 배설되고 15% 정도는 답즙으로 배설되는 약제로서, 최근 NS5A 억제제인 ledipasvir와 고정 용량의 복합제의 형태로 미국과 유럽 등에서 만성 C형간염 유전자형 1형 환자에 대한 치료제로 승인되었다. Ledipasvirsofosbuvir는 대상성 간경변증 환자에서는 효과와 안정성이 입 증되었고 비대상성 간경변증 환자에서의 효과와 안정성에 관해 서는 더 많은 환자들을 대상으로 한 자료가 필요한 상황이다. 이 논문1은 유전자형 1형 비대상성 환자들에서 ledipasvirsofosbuvir와 리바비린을 12주 또는 24주 동안 치료하였을 때 높은 비율의 치료 반응을 보여준 대규모 연구로, 간이식을 받거나 받지 않은 Child-Pugh 분류 B의 환자들에서는 85% 이상의 SVR을 보여주었다. Child-Pugh 분류 C의 환자들에 서도 유사한 반응을 보여주었지만 간이식을 받은 Child- Pugh 분류 C 환자의 수가 9명으로 너무 적어서 해석하기에 적절하지 않다고 평가하였다. Daclatasvir와 sofosbuvir 및 리바비린을 대부분의 환자들이 Child-Pugh 분류 B, C인 환 자들에서 SVR12는 83%였는데, 이를 유전자 아형별로, 그리 고 CTP 등급별로 구분하면, 유전자형 1a형에서는 76%, 유전 자형 1b형에서는 100%였고, 유전자형 1형의 CTP 분류 B군에 서는 92%, C군에서는 50%였다. 유전자형 2/4/6형에서는 89%, 유전자형 3형에서는 83%였다.12 Simeprevir와 sofosbuvir 12 주 병합요법의 치료 효과와 안전성을 비교한 후향적 연구에서 SVR12는 Child-Pugh 분류 A와 B/C군에서 각각 91%와 73% 였다.13 그리고 Child-Pugh 분류 B, C군이 A군에 비해 투약 조기 종료, 입원이 필요한 부작용 발생, 항생제 치료를 요하는 감염증 발생, 간부전 발생 비율이 높았으나 이러한 부작용은 치료받지 않은 대조군과 비교하였을 때 약제와의 연관성은 없 었다. 정리를 해 보면 DAA 치료의 도입 이후 이전 페그인터페론 과 리바바린의 병합요법에서는 치료의 적응증이 되지 못했던 비대상성 간경변증 환자들이 새로운 치료의 적응증으로 포함 되게 되었지만, Child-Pugh 분류 C 환자들에서의 치료 성적 은 일반적으로 만성간염 또는 대상성 간경변증 환자들의 성적 보다는 낮은 것으로 보고되고 있고, 이식 후의 치료 성적은 이식 전 일반적인 치료 성적과 유사하게 보고된다. 따라서 Child-Pugh 분류 C 환자군에서 DAA 치료를 우선 시행할 것 인지, 아니면 이식을 한 후 DAA 치료를 하여 더 높은 SVR을 획득할 것인지를 깊이 고민해야 할 것으로 생각된다. DAA 중 paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는 비대상성 간경 변증에서 유의한 혈중 농도 변화가 발생하므로 금기이며 비대 상성 간경변증 환자 중 특히 CTP 13점 이상인 경우 DAA의 효과와 안전성은 추가 검증이 필요하다. 또한 간이식을 염두 에 두고 있지 않는 비대상성 간경변증 환자에서는 항바이러스 치료의 장기적인 효과가 분명치 않아 치료 전략을 개별화하여 야 한다.이 논문1은 유전자형 1형 비대상성 환자들에서 ledipasvirsofosbuvir와 리바비린을 12주 또는 24주 동안 치료하였을 때 높은 비율의 치료 반응을 보여준 대규모 연구로, 간이식을 받거나 받지 않은 Child-Pugh 분류 B의 환자들에서는 85% 이상의 SVR을 보여주었다. Child-Pugh 분류 C의 환자들에 서도 유사한 반응을 보여주었지만 간이식을 받은 Child- Pugh 분류 C 환자의 수가 9명으로 너무 적어서 해석하기에 적절하지 않다고 평가하였다. Daclatasvir와 sofosbuvir 및 리바비린을 대부분의 환자들이 Child-Pugh 분류 B, C인 환 자들에서 SVR12는 83%였는데, 이를 유전자 아형별로, 그리 고 CTP 등급별로 구분하면, 유전자형 1a형에서는 76%, 유전 자형 1b형에서는 100%였고, 유전자형 1형의 CTP 분류 B군에 서는 92%, C군에서는 50%였다. 유전자형 2/4/6형에서는 89%, 유전자형 3형에서는 83%였다.12 Simeprevir와 sofosbuvir 12 주 병합요법의 치료 효과와 안전성을 비교한 후향적 연구에서 SVR12는 Child-Pugh 분류 A와 B/C군에서 각각 91%와 73% 였다.13 그리고 Child-Pugh 분류 B, C군이 A군에 비해 투약 조기 종료, 입원이 필요한 부작용 발생, 항생제 치료를 요하는 감염증 발생, 간부전 발생 비율이 높았으나 이러한 부작용은 치료받지 않은 대조군과 비교하였을 때 약제와의 연관성은 없 었다. 정리를 해 보면 DAA 치료의 도입 이후 이전 페그인터페론 과 리바바린의 병합요법에서는 치료의 적응증이 되지 못했던 비대상성 간경변증 환자들이 새로운 치료의 적응증으로 포함 되게 되었지만, Child-Pugh 분류 C 환자들에서의 치료 성적 은 일반적으로 만성간염 또는 대상성 간경변증 환자들의 성적 보다는 낮은 것으로 보고되고 있고, 이식 후의 치료 성적은 이식 전 일반적인 치료 성적과 유사하게 보고된다. 따라서 Child-Pugh 분류 C 환자군에서 DAA 치료를 우선 시행할 것 인지, 아니면 이식을 한 후 DAA 치료를 하여 더 높은 SVR을 획득할 것인지를 깊이 고민해야 할 것으로 생각된다. DAA 중 paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는 비대상성 간경 변증에서 유의한 혈중 농도 변화가 발생하므로 금기이며 비대 상성 간경변증 환자 중 특히 CTP 13점 이상인 경우 DAA의 효과와 안전성은 추가 검증이 필요하다. 또한 간이식을 염두 에 두고 있지 않는 비대상성 간경변증 환자에서는 항바이러스 치료의 장기적인 효과가 분명치 않아 치료 전략을 개별화하여 야 한다.