한국인에서 PSMA6 (rs1048990)와 PSMB5 (rs2230087) 유전자 다형성과제2형 당뇨병과의 연관성

Abstract

Background: The 26S ubiquitin-proteasome system (UPS) is a principal proteolytic pathway of intracellular molecules regulating apoptosis, cell cycle, cell proliferation or differentiation, inflammation and etc. The recent study suggests that the rs1048990 (C/G) polymorphism of the proteasome subunit α type 6 (PSMA6) gene is associated with the increase of the risk of myocardial infarction by the dysregulation of IκB degradation. We hypothesized that 26S UPS is important in the development of insulin resistance and type 2 diabetes (T2DM) by controlling the degradation of IκB and insulin receptor substances as a substrate. We therefore investigated whether the rs1048990 (C/G) polymorphism of PSMA6 gene and the rs2230087 (G/A) polymorphism of proteasome subunit β type 5 gene (PSMB5), that is chymotrypsin-like protease determining the rate of proteolysis, are associated with susceptibility to T2DM in Korean subjects. Methods: We examined the polymorphisms of these genes in 309 diabetic subjects and 170 non-diabetic controls. The polymorphisms of rs1048990 (C/G) and rs2230087 (G/A) were genotyped by real-time PCR. Results: The frequency of the G allele of rs1048990 (C/G) and the A allele of rs2230087 (G/A) polymorphisms was significantly higher in diabetic patients (28% and 13%) compared to that in controls (13% and 1%; P = 0.000 and P = 0.000, respectively). Logistic regression analysis of the rs1048990 (C/G) polymorphism showed that the odds ratio (OR) (adjusted for age, smoking, waist circumference, fasting plasma glucose, systolic blood pressure, HDL-C, triglyceride, and total cholesterol) was 3.93 (95% confidence interval [CI], 2.35-6.59; P = 0.000) for the G allele and 5.09 (95% CI, 2.71-9.57; P = 0.000) for CG and GG genotype when compared with the CC genotype. Logistic regression analysis of the rs2230087 (G/A) polymorphism showed that the adjusted OR was 5.70 (95% CI, 1.63-19.98; P = 0.007) for the A allele and 6.08 (95% CI, 1.66-22.29; P = 0.006) for GA and AA genotype when compared with the GG genotype. In multiple logistic regression analysis with T2DM as the independent Variable rs1048990 (C/G) and rs2230087 (G/A) polymorphisms were the predictor for T2DM. Conclusion: We suggest that the G allele of rs1048990 (C/G) polymorphism and the A allele of rs2230087 (G/A) polymorphism may be genetic risk factor to type 2 diabetes mellitus in Korean subjects.

연구배경: 26S 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (upiquitinproteasome system, UPS)은 세포사멸, 세포주기, 세포증식 및 분화와 염증에 관련하는 세포 내 분자들의 주요 단백분해 경로이다. 최근 PSMA6 유전자의 rs1048990 (C/G) 유전자 다형성이 I-кB 단백질 분해에 영향을 미쳐 심근경색증의 발생위험 증가와 관련있음이 보고되었다. 그러므로 26S UPS가 기질 단백질로써 I-кB와 insulin receptor substances의 분해를 조절함으로써 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병의 발생에 중요할 것이라 가정하였다. 본 연구에서는 PSMA6 유전자의 rs1048990 (C/G) 유전자 다형성 뿐 만 아니라 단백 분해속도 조절효소인 키모트립신-유사 프로테아제(chymotrypsin-like protease)의 활성을 지닌 PSMB5 유전자의 rs2230087 (G/A) 유전자 다형성이 제2형 당뇨병의 유전적 소인에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 방법: 환자군은 제2형 당뇨병환자 309명과 대조군은 당뇨병이 없는 울진군 주민 170명을 선정하였다. 유전자 다형성 검사는 real-time PCR을 이용하였다. 결과: rs1048990 (C/G) 유전자 다형성의 G 대립형질과 rs2230087 (G/A) 유전자 다형성의 A 대립형질의 빈도는 당뇨병환자군에서 (28% and 13%) 대조군에 (13% and 1% P = 0.000 and P = 0.000, respectively) 비해 의미있게 높았다. 로지스틱 회귀분석 결과 rs1048990 (C/G) 유전자 다형성에서 G 대립형질의 변수들 (나이, 흡연, 허리둘레, 공복혈당, 수축기혈압, 고밀도지단백 콜레스테롤, 중성지방, 총콜레스테롤)을 보정한 우도비는 3.93 (95% CI, 2.35-6.59 P = 0.000)였고, CC 유전자형에 대한 CG와 GG 유전자형의 보정 우도비는 5.09 (95% CI, 2.71-9.57; P = 0.000)였다. 유전자 다형성에서는 A 대립형질에 대한 보정 우도비가 5.70 (95% CI, 1.63-19.98; P = 0.007)였고, GG 유전자형에 대한 GA와 AA유전자형의 우도비가 6.08 (95% CI, 1.66-22.29; P = 0.006)였다. 다중회귀분석에서 rs1048990 (C/G)과 rs2230087 (G/A) 유전자 다형성은 제2형 당뇨병의 독립적인 영향인자였다. 결론: 본 연구는 PSMA6 유전자의 rs1048990 (C/G) 유전자 다형성과 PSMB5 유전자의 rs2230087 (G/A) 유전자 다형성이 한국인에서 제2형 당뇨병 발생에 영향을 미치는 유전적 위험요인일 수 있음을 보였다.