난소암에서 종양억제유전자들의 Multiple Methylator Phenotypes

Abstract

Objective : Recent evidence suggests that aberrant methylation of CpG islands is a major pathway leading to the inactivation of tumor suppressor genes and development of cancer. The purpose of this study was to detect the methylation in ovarian cancer. Methods : Recent studies on colorectal and breast cancer have defined a CpG island methylator phenotype, which involves the targeting of multiple genes by promotor hypermethylation. Little is currently known about the role of methylation in ovarian cancer. To detect the methylation in ovarian cancer, we have investigated the methylation status of 13 primary ovarian cancers at six genes using methylation specific polymerase chain reaction compared with 7 normal ovaries. Results : Six of tumor suppressor genes (p15, p16, p21, p73, BRCA1, and hMLH1) were evaluated to see the methylation status. Methylation of p15, p21, p73, and hMLH1 did not detect in ovarian cancers compared with normal ovaries. Ten of 13 ovarian cancers showed methylation of p16 gene and all normal ovaries showed hypermethylation. The BRCA1 gene was methylated in 11 (85%) of 13 ovarian cancers, 4 (57%) of 7 normal ovaries. Conclusion : Methylation of the BRCA1 gene is common alteration in ovarian cancers, and may paly a part of role in pathogenesis of ovarian cancer. Key Words : Ovarian cancer, Multiple methylator phenotype

지금까지 알려진 바로는 종양억제유전자와 관련해서 CpG island의 methylation 이상으로 종양억제유전자의 기능 변화가 암 형성에 관여한다고 알려져 있다. 최근의 연구 결과 대장암이나 유방암에서 이러한 hypermethylation이 진단적 지표자로서의 사용가능성을 제시하였다. 따라서 난소암 환자에서 이러한 있는 종양억제유전자들의CpG islands의 methylation의 변화를 알아보고자 하는 연구가 시도되고 있다. 지금까지 난소암에서 methylation에 관한 연구는 많이 행해져 있지 않아 본 연구자는 난소암에서 종양억제 유전자인 BRCA1, p15, p16, p21, p73, hMLH1의 methylation유무를 알아보고자 연구를 계획하였다. 난소암 13예와 정상 난소 조직 7예를 이용하여 p15, p16, p21, p73, BRCA1, hMLH1유전자들에 대한 MSPCR을 시행하였다. p15 유전자는 난소암과 정상 난소에서 모두가 methylation을 보이지 않았고, hMLH1에서는 모두에서 같은 methylation을 보여 의의가 없었다. p21 유전자는 양군 모두에서 같은 정도의 methylation을 보였고, p73 유전자는 난소암 13예 중에서 11예에서 methylation이 관찰되었으며, 정상 난소에서는 모두에서 methylation이 있었으나, 난소암에서 보다는 methylation이 적었다. p16 유전자는 난소암에서 13예 중 10예에서 methylation이 보였으나 정상에서도 methylation이 모두 관찰되었다. BRCA1 유전자는 난소암에서 11/13 (85%)에서 methylation이 있었고, 정상에서는 4/7 (57%)에서 methylation이 나타나 차이를 확인하였다. 이상의 결과로 저자가 확인한 난소암에서의 methylation 이상은 BRCA1 유전자에서 정상과 비교하여 차이를 확인하였으며, BRCA1 유전자의 methylation 변화가 난소암의 암화 과정에 관계한다는 것을 유추할 수 있겠다. 그러나 표본 수가 적은 관계로 향후 좀더 많은 난소암과 대조군을 가지고 이러한 MSPCR 방법을 이용해 종양억제유 전자의 변이나 발현 감소를 적절한 표적 CpG islands를 찾아 시행하면 좋은 결과를 보게 되리라 생각된다. 중심단어 : 난소암, Multiple methylator phenotype