부적절하게 조절되는 소아 간질 환자에서 Topiramate의 병용투여 효과: 개방성 Phase Ⅳ 다기관 연구 (An Open-label Phase Ⅳ Multicenter Trial)

Abstract

Purpose: To evaluate the efficacy and safety of topiramate up to 9㎎/㎏/day in children as adjunctive therapy for inadequately controlled partial seizures with or without secondary generalization and Lennox-Gastaut syndrome. Methods: This study was a prospective, multicenter, add-on, and open-label study. Patients between age 2 to 16 years with previous 4 weeks seizure record were treated with topiramate for 24 weeks. Study design consisted of a 4 weeks baseline phase, a 12 weeks of titration phase, and a 12 weeks stabilization period. Efficacy was primarily assessed by measuring median seizure frequency reduction rate and other efficacy variables included responder rate, seizure free rate, and global evaluation by investigators and parents. Treatment emergent adverse events were also investigated. Results: Among 192 patients screened, 184 patients were included for efficacy measurement by intention-to-treat analysis. Median seizure frequency reduction rate were 62.2% during the entire period and 67.1% during the stabilization period. Responder rate were 59.2% during the entire period and 60.9% during the stabilization period. Seizure free rate were 6.5% during the entire period and 16.3% during the stabilization period. The incidence of treatment emergent adverse events was 44% with anorexia and somnolence being the most frequent. 64.3% of patients with adverse events reported resolution of adverse effects during the trial. Conclusion: Results in this cohort of 184 patients with refractory seizures show topiramate to be highly effective and sage and add-on therapy in medically refractory partial seizures and Lennox-Gastaut syndrome in pediatric population. Key Words: Topiramate, Pediatric epilepsy, Partial seizures, Lennox-Gastaut syndrome

목적: 현재까지 문헌에 보고된 topiramate의 임상연구의 결과는 대부분 성인에서 이루어졌으며, 소아에서의 topiramate의 광범위한 연구는 매우 적으며 국내에서는 아직도 소아를 대상으로 한 광범위한 임상연구는 없는 실정이다. 이에 저자들은 우리 나라의 소아간질환자에서 topiramate의 효능과 안전성을 입증하기 위해서 전국적인 규모로 다기관에서 실시되는 4상 임상연구를 시행하게 되었다. 방법: 1999년 4월부터 2000년 2월까지 10개월 동안 국내 20개의 대학 및 종합병원에 내원한 소아간질환자를 대상으로 4주간의 관찰기, 12주간의 약물용량조정기와 12주간의 유지기로 나누어 topiramate 투여 후 최소한 4주마다 외래방문을 하도록 하였다. 시험약제의 유효성을 평가하는 주결과 변수로는 발작회수감소율의 중앙값(median seizure frequency reduction rate)을, 보조결과변수로는 유지기 동안의 발작빈도가 관찰기 동안의 발작빈도보다 50% 이상 감소한 환자들의 비율(≥50% seizure frequency reduction rate, responder rate), 발작의 완전 관해율 및 마지막 방문시 이루어지는 전반적 개선도를 사용하였다. 안전성의 평가로는 부작용과 탈락율을 산출하고 descriptive analysis를 사용하였다. 연구결과의 통계분석은 student t-test, paired t-test, Wilcoxon test, ANOVA 등의 분석방법을 이용하였다. 결과: 1) 연구기간 동안 등록된 환아는 192명이었으며 이중 8명은 포함기준에 맞지 않아 본 연구에서 제외되었다. 관찰기의 대상에 포함된 184명의 평균연령은 9.4세이었고, 발작 횟수(baseline seizure frequency) 는 평균 73.9회, 4주, 중앙값은 10회, 4주이었다. 병용항경련제의 수는 2가지 이상인 경우가 전체 환자의 85.9% 이었고, 발작유형은 부분발작환자 148명(80.4%), Lennox-Gastaut syndrome 환자 36명(19.6%)이었다. 유병기간은 2년 이상인 경우가 151명(82.1%)이었고, 6개월에서 2년인 경우가 33명(17.9%)이었다. 2) 발작회수감소율의 중앙값은 약물용량조절기 및 유지기를 포함한 전체기간 동안에 62.2%를 보였으며, 유지기 동안만 포함한 경우 67.1%이었다. 50%이상 발작감소율인 반응율은 유지기 동안에 60.9%(112명)이었고, 이중 100% 발작소실을 보인 경우는 약물용량조절기 및 유지기를 포함한 전체기간 동안에 6.5%(12명), 유지기 동안에 16.3%(30명)이었다. 전반적 평가 결과는 연구자의 43%와 보호자의 44%가 전반적인 상태가 중등도 이상 호전된 것으로 평가하였다. 3) 전체기간 동안 한가지 이상의 부작용이 보고된 환아는 184명 중 51명(44%)이었으며 103명(56%)의 환아에서는 부작용이 보고되지 않았다. 발생한 부작용의 유형은 식욕감퇴가 전체의 27.1%, 졸음이 21.7%, 사고장애와 소화기 장애가 각각 7%이었고, 그밖에 집중장애, 체중감소, 피로 발진, 언어장애, 신경과민 등이었다. 전체기간 동안의 체중 감소는 체중비만도가 높을수록 많았다. 발생한 부작용의 64.3%는 연구기간 동안에 호전된 것으로 보고되었으며 부작용으로 연구 대상에서 탈락된 경우는 8명(4.3%)이었다. 결론: Topiramate는 부적절하게 조절되는 부분발작 및 Lennox-Gastaut syndrome 환아의 치료에 효과가 우수하고 안전성이 높은 것으로 평가되어 향후 이들의 치료에 중요한 역학을 할 것으로 사료된다. 그러나 성장 및 발달의 변화가 빠른 소아 환자의 식욕감퇴, 체중감소 및 중추신경계 관련 부작용은 보다 장기간에 걸친 비교 연구가 시행되어야 할 것으로 사료된다.