HIT T-15 인슐린종 세포에서 Haloperidol이 세포내 Ca2+ 농도 변화에 미치는 영향

Abstract

Objective：The purpose of this study was to investigate the effects of haloperidol on [Ca2+]i in hamster insulinoma cells (HIT T-15). Methods：[Ca2+]i levels were measured by calcium imaging techniques, and membrane potential ionic currents were recorded using conventional patch-clamp methods. Results：Haloperidol induced a transient [Ca2+]i increase, which was abolished by the removal of extracellular Ca2+ or pretreatment with Ca2+ channel blockers (nimodipine and mibefradil). Haloperidol depolarized the membrane potential and inhibited the ATP-sensitive K+ (KATP) channels. Sigma receptor agonists, (+)-SKF10047 and ifenprodil, induced a transient [Ca2+]i increase similar to haloperidol. BD1047, a sigma receptor antagonist, completely blocked the [Ca2+]i increase induced by haloperidol. Haloperidol inhibited the KCl-induced [Ca2+]i increase and voltage-dependent Ca2+ currents. Sigma receptor agonists [(+)-SKF10047, ifenprodil] also inhibited the KCl-induced [Ca2+]i increase. Conclusion：Our results suggest that haloperidol induces depolarization, which increases [Ca2+]i by voltage-gated Ca2+ currents via the closing of KATP channels. Haloperidol also inhibits KCl-induced [Ca2+]i increases in the same manner. These effects of haloperidol seemed to be mediated by sigma receptors, which might be linked to the pathogenesis of haloperidol-induced diabetes mellitus.

본 연구에서는 haloperidol이 hamster insulinoma 세포(HIT T-15)의 세포내 칼슘농도에 어떤 영향을 미치는지와 이러한 작용이 시그마 수용체를 매개로 하 는지를 조사하여 haloperidol에 의한 당뇨병 발생 기전을 알아보려 하였다. 세포내 칼슘 농도는 calcium imaging techniques을, 세포막 전압과 이온전류는 patch-clamp technique을 이용하여 측정하였다. haloperidol에 의해 일과성 세포내 칼슘농도의 증가를 보였으며. 세포외액의 Ca2+ 제거와 칼슘통로 억제제인 nimodipine과 mibefradil 로 전처치시에는 haloperidol에 의한 칼슘증가가 나타나 지 않았다. haloperidol은 ATP-sensitive K+ channel (KATP) 전류를 억제하였고, 막전압의 탈분극을 초래하였다. 시그마 수용체 효현제인 (+)-SKF10047과 ifenprodil 에 의해 haloperidol과 같은 반응이 나타났으며, 시그마 수 용체 차단제인 BD1047에 의해 haloperidol에 의한 칼 슘증가효과는 완전히 억제되었다. haloperidol은 막전압 의존성 칼슘전류를 억제하였으며, 고농도 KCl(60 mM) 로 유발된 세포내 칼슘증가를 감소시켰다. 이러한 효과는 (+)-SKF10047과 ifenprodil 투여 시에도 관찰되었다. haloperidol은 hamster insulinoma(HIT T-15) 세포 에서 KATP통로 차단에 의한 탈분극효과로 인해 세포내 칼슘이온 농도를 증가시키는 반면, 칼슘 통로의 차단 효 과로 인해 탈분극에 의한 세포내 칼슘증가는 억제시킨 다. 또한 이러한 작용은 시그마 수용체를 매개로 이루어진 다. 이러한 효과는 haloperidol에 의한 당뇨 발병 기전에 기여할 것으로 사료된다.