편평상피세포폐암에서 KEAP1/NRF2 경로의 역할

Abstract

Keap1-Nrf2 pathway is the major regulator of cytoprotective responses against to oxidative and electrophilic stress. Previous studies have shown that Keap1 deletion lead to formation of lung squamous cell carcinoma (LSCC) and high Nrf2 expression increase cancer radioresistance. Therefore, this study evaluated whether Keap1/Nrf2 expression level was associated with response to CCRT in locally advanced LSCC or not. In this study, LSCC patients who had experienced concurrent chemoradiation therapy (CCRT) from Jan 2010 to Dec 2015 in Keimyung University Dongsan Hosptial, Daegu were screened. Keap1 and Nrf2 expression level were assessed by immunohistochemical study and scored according to the staining intensity. A total of 58 patients of stage III LSCC were analyzed. Median PFS was 29 months in Keap1 high expression group and 9 months in Keap1 non-high expression group. High level of Keap1 expression was associated with prolonged PFS. Median OS was not reached in Keap1 high expression group and Keap1 non-high expression group showed 25 months of median OS. There was no significant relationship between level of Nrf2 expression and response to CCRT. Although more information about Keap1/Nrf2 pathway should be revealed, the results suggested that Keap1 expression intensity can be used as a potential marker for predicting treatment response to CCRT in locally advanced LSCC.

Keap1-Nrf2 경로는 세포가 산화적 자극에 의해 손상 받을 때 작동하는 주요 방어기전으로, Keap1 결핍은 편평상피세포폐암 형성을 초래하며, Nrf2 과발현은 방사선치료에 대한 치료 저항성을 증가시킨다고 알려져 있다. 또한 다양한 치료방법이 존재하는 국소진행성 편평상피세포폐암 환자에서 항암 방사선 복합요법의 치료반응을 예측할 수 있다는 가능성을 제시해주었다. 하지만 아직까지 이러한 상관성이 실제 임상적으로 유효한지에 대해서는 연구가 부족한 상태이다. 이 연구는 Keap1/Nrf2의 과발현이 국소 진행성 편평상피세포폐암에서 항암방사선 동시 요법에 대한 치료반응과 관련이 있는지 평가하였다. 2010년 1월부터 2015년 12월까지 항암방사선 동시 요법으로 치료받은 3기 편평상피세포폐암 환자를 대상으로 분석하였고, Keap1과 Nrf2 발현의 정도는 면역화학염색(immunohistochemical stain)에 의해 평가 후 그 강도에 따라 분류하였다. 총 58명의 3기 편평상피세포폐암 환자를 분석하였고, 그 결과 무진행생존기간 중간값(median progression-free survival)은 Keap1 과발현 환자군에서 29개월, Keap1 비과발현 환자군에서 9개월이었으며, 그 차이는 통계적으로 유의함을 확인할 수 있었다. 또한 전체생존기간의 중간값(median overall survival)을 비교했을 때 Keap1 과발현 환자군에서는 아직 중간값에 도달하지 않은 반면, Keap1 비 과발현 환자군에서는 전체생존기간 중간값이 25개월에 불과하다는 사실을 확인할 수 있었다. Nrf2 발현 정도와 항암 방사선 복합요법의 치료반응은 유의한 관계가 없었다. 아직 Keap1/Nrf2 경로에 대해 더욱 많은 연구가 필요하지만, 이번 연구의 결과를 통해 Keap1 과발현이 3기 편평상피세포폐암 환자에서 항암방사선 동시요법의 치료효과를 예측하는 잠재적 지표가 될 수 있음을 확인할 수 있었다.