BMI-1 저해제 PTC596에 의한 암세포사멸 유도 기전 규명

Abstract

BMI-1, which is known as a polycomb ring finger oncogene, has been found highly expressed in multiple cancer cells, which is also involved in cancer cell proliferation, invasion and apoptosis. More importantly, the regulation of self-renewal of stem cells are associated with the expression of BMI-1. In this study, siRNA-mediated knockdown of BMI-1 expression and a novel molecular inhibitor PTC596 enhanced cancer cells apoptosis and decreased cancer stem-like cell population. PTC596 and BMI-1 siRNA decrease Mcl-1 protein expression through the down-regulation of DUB3 expression. Moreover, ectopic expression of Mcl-1 and DUB3 inhibited PTC596-induced apoptosis. In summary, inhibition of BMI-1 may be a potential therapeutic strategy against cancer.

종양 및 혈액세포에서 발견되는 암줄기세포는 일반 줄기세포와 같이 자기재생 능력, 암 형성 능력 및 약물 저항성을 지니기 때문에 암세포가 항암제에 대한 저항성을 가지게 되어 종양 재형성에 관여한다. Polycomb ring finger 종양 유전자로 알려진 BMI-1은 종양세포에서 발현이 높으며, 암줄기세포의 재생 능력 조절을 통해 암세포 증식 및 전이 유도에 관여한다. 따라서 BMI-1 발현 억제는 암줄기세포의 증식 및 자가 재생능력을 억제함에 따라 종양 형성 및 암세포사멸을 유도할 수 있다. 본 연구에서는 BMI-1 발현 및 활성 억제에 따른 다양한 암세포사멸의 유도 기전에 대해 조사하였다. BMI-1 활성 저해제인 PTC596과 siRNA를 이용한 BMI-1 발현 억제는 다양한 암세포에서 사멸을 유도하며, Bcl-2 부류 단백질 중 항세포사멸 기능을 가진 Mcl-1이 프로테아좀 의존적인 경로를 통하여 억제된다. 흥미롭게도 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 중요하게 관여하는 탈유비퀴틴화 효소인 DUB3에 의해 Mcl-1이 분해되며, Mcl-1 및 DUB3 과발현은 PTC596에 의한 암세포사멸을 억제한다. 이상의 연구 결과를 통하여 BMI-1 활성 및 발현 억제는 DUB3 매개 Mcl-1의 단백질 분해를 통하여 암세포사멸을 증진시키며 이는 BMI-1이 암 치료에 있어 중요한 표적임을 제시한다.