간세포 암종에서 EZH2의 임상적 가치 및 표적 치료 가능성

Abstract

Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is the catalitic subunit of polycomb repressive complex 2 and has been associated with the regulation of the cell cycle mediated gene silencing. EZH2 is overexpressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and is correlated with poor prognosis. However, its clinical significance and molecular mechanism have not been studied in HCC. In this study, clinical and prognostic values of EZH2 was studied using Total Cancer Genome Atlas (TCGA) data and then, theses data were confirmed in Huh1 and HepG2 cell lines. According to TCGA, EZH2 had a prognostic value in various cancers, especially in HCC. And EZH2 in HCC was correlated with N stage and AFP level. However, a negative association between EZH2 and age was found. The overall survival result of HCC was significantly poorer in patients with high EZH2 expression. In addition, the recurrence rate was also significantly higher in patients with high expression of EZH2 than those with low expression. EZH2 expression was negatively correlated with STAT3 expression among EZH2-associated genes. To confirm effect of EZH2 in HCC cell lines, Huh1 and HepG2 cells were treated with EZH2 specific siRNA. EZH2 expression level was down-regulated to 50% or less compared to the control group treated negative siRNA. MTT assays showed that EZH2-siRNA did affect on the viability of HCC cell line significantly. Futhermore, STAT3 mRNA was significantly decreased in Huh1 and HepG2 cells. These findings demonstrate that EZH2 is a potential prognostic biomarker and therapeutic target.

Zeste homolog 2 (EZH2)의 증강 인자는 polycomb 억제 복합체 2의 catalitic subunit이며 세포주기 매개 유전자 침묵의 조절과 관련이 있다. EZH2는 간세포 암종 (HCC)에서 과발현되며 불량한 예후와 관련이 있다. 그러나 그 임상적 중요성과 분자 메커니즘은 HCC에서 연구되지 않았다. 본 연구에서는 Total Cancer Genom Atlas (TCGA) 데이터를 사용하여 EZH2의 임상 및 예후 값을 연구 한 후 Huh1 및 HepG2 세포주에서 이러한 데이터를 확인했다. TCGA에 따르면 EZH2는 다양한 암, 특히 간세포 암종에서 예후 적 가치가 있었다. 그리고 HCC의 EZH2는 N 단계 및 AFP 수준과 관련이 있다. 그러나 EZH2와 나이 사이에 부정적인 연관성이 발견되었다. HCC의 전반적인 생존 결과는 EZH2 발현이 높은 환자에서 유의하게 더 나빴다. 또한 EZH2의 발현이 높은 환자에서 발현이 낮은 환자보다 재발률이 유의하게 높았다. EZH2 발현은 EZH2 관련 유전자 중 STAT3 발현과 음의 상관 관계를 보였다. HCC 세포주에서 EZH2의 효과를 확인하기 위해 Huh1 및 HepG2 세포에 EZH2 특이적 siRNA를 처리했다. EZH2 발현 수준은 음성 siRNA를 처리 한 대조군에 비해 50 % 이하로 하향 조절되었다. MTT 분석은 EZH2-siRNA가 HCC 세포주의 생존력에 크게 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그러나 STAT3 mRNA는 Huh1 및 HepG2 세포에서 유의하게 감소했다. 이러한 발견은 간암에서 EZH2가 잠재적인 예후 바이오 마커 및 치료 표적임을 입증한다.