고지방식이로 유도한 고혈압 쥐에서 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제를 이용한 혈압상승 억제 효과 및 기전에 관한 연구

Abstract

There are several mechanisms by which obesity causes hypertension. Activation of the renin-angiotensin system (RAS) in the kidney is one of the important mechanisms developing obesity-induced hypertension. In this study, I investigated the effect and mechanism by which histone deacetylase (HDAC) inhibitor lowered blood pressure (BP) in hypertensive mice fed a high-fat diet (HFD). Nine-week-old male C57BL/6 mice were fed with a normal diet (ND) or HFD. The HFD group showed not only high body weight and BP but also an increase in the activities and expressions of HDACs, inflammatory cytokines, RAS components, sodium transporters, water channel, and vasocontractile proteins compared with those in the ND group. After the HFD group reached the hypertension phase, CG200745 at 0.2 mg, 1.0 mg, 2.0 mg kg-1 day-1), RGFP966 (0.5 mg kg-1 day-1) or physiological saline were intraperitoneally injected. All concentrations of CG200745 and RGFP966 tested lowered BP in the HFD group. Of note, CG200745 at 0.2 mg/kg significantly lowered the activities of HDACs and the expression levels of pro-inflammatory cytokines, RAS components, and vasocontractile proteins in the HFD group. In conclusion, CG200745 appeared to ameliorate HFD-induced hypertension in mice by inhibiting HDACs/inflammation/Ang Ⅱ/vascular contraction axis. The findings presented herein offer CG200745 and RGFP966 as novel therapeutic options for HFD-induced hypertension.

비만이 고혈압을 일으키는 여러 기전이 존재하며 이중 신장에서 레닌-안지오텐신계의 활성화는 비만성 고혈압 발생의 중요한 기전이다. 본 연구에서는 고지방식이로 유도한 고혈압 쥐 모델에서 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제(CG200745, RGFP966)의 혈압 강하 효과와 그 기전을 조사하였다. 9주령 수컷 C57BL/6 쥐에게 일반식이 또는 고지방식이를 섭취시키고 쥐의 체중과 혈압, 히스톤 탈아세틸화 효소 발현 및 활성, 염증성 사이토카인 발현, 레닌-안지오텐신계의 발현, 나트륨 재흡수 및 수분 통로의 발현, 혈관 수축인자 발현을 확인하였다. 고지방식이군이 고혈압 단계에 도달하였을 때 CG200745(체중 kg당 0.2 mg, 1.0 mg, 2.0 mg), RGFP966(체중 kg 당 0.5 mg) 또는 생리식염수를 복강 내 주사로 하루에 한 번을 투여하였다. CG200745를 투여한 모든 농도에서 혈압이 낮아진 것을 확인하였고 이중 체중 감소가 가장 적으면서 가장 낮은 농도인 0.2 mg/kg으로 약물투여 농도를 정하였다. 고지방식이군에 RGFP966를 투여 하였을 때 역시 혈압이 강하되었다. CG200745에 의해 고지방식이군에서 히스톤 탈아세틸화 효소 활성과 염증성 사이토카인, 레닌-안지오텐신계의 구성 성분, 혈관 수축 인자가 감소하였다. 본 실험 결과는 고지방식이 유도 고혈압 쥐에서 CG200745가 히스톤 탈아세틸화 효소 활성 억제, 염증성 사이토카인 감소, 안지오텐신 Ⅱ 발현 억제 및 혈관 수축 억제를 통해 비만성 고혈압을 개선함을 보여주었다. 이 연구 결과들을 통해 고지방식이 유도 고혈압에 대한 새로운 치료제로 CG200745와 RGFP966의 사용 가능성을 제안한다.