A Role of HDAC3 in Obesity-Induced Myosin Light Chain Kinase Expression and Hypertension

Abstract

Obesity and its associated hypertension are becoming a crucial intimidation to global health. Myosin light chain kinase (MLCK) has been identified to play a vital role in vascular smooth muscle contraction and blood pressure regulation. Previous studies have reported a potential association between histone deacetylase (HDAC) activity and the upregulation of MLCK in high-fat diet (HFD)-induced hypertension. In this study, I investigated the roles of HDAC3 in obesity-induced hypertension using a selective HDAC3 inhibitor RGFP966 and small interfering RNA, to elucidate a pathological signalling axis between HDAC3 and MLCK expression. Nine-week-old male C57BL/6 mice were fed either a normal diet or HFD for 20 weeks. When HFD-fed group reached the hypertensive phase, each group of mice was intraperitoneally injected with vehicle or RGFP966 (0.5 mg/kg/day) for 6 days. HFD induced hypertension with increased HDAC3 activity in the arteries. RGFP966 treatment effectively reversed HFD-induced hypertension through inhibited vascular smooth muscle contraction by suppressing the increases in MLCK mRNA and protein levels. Silencing of HDAC3 in vascular smooth muscle cells led to a reduction in MLCK expression. These findings suggest that HDAC3 plays a critical role in MLCK gene upregulation and that targeting HDAC3 could be a promising therapeutic approach for obesity-induced hypertension.

비만성 고혈압은 전 세계적으로 심각한 건강문제로 부각되고 있습니다. 미오신 경쇄 키나아제(MLCK)는 혈관 평활근 수축과 혈압 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 고지질 식이에 의한 비만성 고혈압에서 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성과 MLCK 상향 조절 사이의 잠재적 연관성이 보고된 바 있습니다. 이에 본 연구자는 선택적 HDAC3 억제제 RGFP966을 사용하여 고지질 식이에 의한 비만성 고혈압에서 HDAC3의 역할과 HDAC3와 MLCK 발현 사이의 병리학적 기전을 조사하였습니다. 본 실험에서는 생후 9주 된 수컷 C57BL/6 쥐에 20주 동안 정상 식이 또는 고지질 식이를 제공하였으며, 고지질 식이 그룹이 고혈압 단계에 도달했을 때 각 그룹의 쥐에게 6일 동안 RGFP966(체중 kg 당 0.5 mg) 또는 생리식염수를 복강 내 주사로 하루에 한 번 투여하였습니다. 20주 동안의 고지질 식이는 동맥에서 HDAC3의 활성을 증가시키고 MLCK를 증가시켜 혈관수축 증가와 함께 고혈압을 유발하였습니다. RGFP966 처리는 고지질 식이에 의한 고혈압을 효과적으로 치료하였으며, MLCK mRNA 및 단백질 발현 증가를 억제함으로써 혈관 평활근 수축을 억제하였습니다. 추가적으로, 일차 배양한 혈관 평활근 세포에서 HDAC3 siRNA 처리를 통한 HDAC3의 발현 억제는 MLCK 발현을 감소시켰습니다. 이 결과들은 HDAC3가 MLCK 유전자 상향 조절과 고혈압에 중요한 역할을 하며 HDAC3를 표적으로 삼는 것이 고지질 식이로 인한 비만성 고혈압에 대한 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.