GLDC Promotes Cisplatin Resistance of Ovarian Cancer Cells by Enhancing mtROS-Driven Mitochondrial Fission

Abstract

Ovarian cancer remains the most lethal gynecological malignancy worldwide, with cisplatin resistance presenting a major obstacle to the effectiveness of current treatment strategies. Glycine decarboxylase (GLDC), a key enzyme involved in glycine metabolism, is linked to tumor initiation and progression. In this study, I investigate the pivotal role of GLDC in ovarian cancer, particularly its function in cisplatin resistance. High GLDC expression is closely associated with poor overall survival in patients with ovarian cancer. Cisplatin-resistant ovarian cancer cells exhibit a higher protein expression level of GLDC compared to their sensitive parental counterparts. Interestingly, I found that GLDC upregulation enhances mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) production, whereas knockdown GLDC subsequently reduces significantly mtROS production using mitoSOX staining. Furthermore, I also observed an increase in dynamin-related protein 1 (DRP1)-mediated mitochondrial fission in cisplatin-resistant ovarian cancer cells compared to parental cells. Knockdown of GLDC-driven mtROS production suppression inhibits mitochondrial fragmentations, thereby sensitizing ovarian cancer cells to cisplatin treatment. Mechanistically, GLDC-induced mtROS stimulates phosphorylation of protein kinase C δ (PKCδ) at Threonine 505, promoting mitochondrial fission in cisplatin-resistant ovarian cancer cells. These findings highlight the potential role of GLDC as a promising therapeutic target to overcome cisplatin resistance in ovarian cancer.

난소암은 부인암에서 예후가 가장 나쁜 암인데 난소암 치료에 주로 사용되는 cisplatin에 대한 높은 내성이 예후가 나쁜 원인 중 하나로 작용한다. 높은 cisplatin 내성은 난소암 치료에 주요한 장애물로 작용한다. Glycine 대사에 관여하는 핵심 효소인 glycine decarboxylase (GLDC)가 암발생과 관련이 있다는 연구 결과가 최근 보고되고 있다. 따라서 본 연구는 난소암발생에 관여하는 GLDC의 역할을 조사하고 cisplatin 내성발생에 관여하는 GLDC의 기능을 규명하는 것을 목표로 한다. 높은 GLDC 발현이 난소암 환자들의 낮은 생존율과 연관되어 있는 것을 확인하였다. Cisplatin 내성 난소암 세포는 내성을 나타내지 않는 난소암 세포에 비해 GLDC의 발현이 더 높은 것을 확인하였다. 흥미롭게도 GLDC의 발현 증가가 mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) 생성을 촉진하고, 반대로 GLDC 발현 발소는 mtROS 생성을 현저히 감소시켰다. 또한 cisplatin 내성을 나타내지 않는 난소암 세포와 비교하여 cisplatin 내성 난소암 세포에서 dynamin-related protein 1 (DRP1)에 의해서 매개되는 mitochondrial fission (미토콘드리아 분열)이 증가하고 이것은 DRP1에 의해 매개된다는 것을 규명하였다. Knockdown of GLDC 발현 감소에 의해 매개되는 mtROS 생성 감소는 미토콘드리아 분열을 억제하고 난소암 세포의 cisplatin에 대해 감수성을 증가시켰다. 기전적으로, GLDC에 의해 유도된 mtROS는 protein kinase C δ (PKCδ)의 505번 아미노산 Threonine (Thr505)을 phosphorylation (인산화)시켜 cisplatin 내성 난소암 세포에서 미토콘드리아 분열을 촉진한다. 본 연구 결과는 GLDC가 난소암에서 cisplatin 내성을 극복하기 위한 잠재적인 치료 표적제로 작용할 수 있다는 가능성을 제시한다.