Glycine Decarboxylase Regulates Renal Carcinoma Progression via Interferon-Stimulated Gene Factor 3-Mediated Pathway

Abstract

Renal cell carcinoma (RCC) has recently been classified as a metabolic disease due to the reprogramming of various metabolic pathways that drive cancer development. Glycine decarboxylase (GLDC) is one of the enzymes in glycine cleavage system, which transfers one-carbon units for nucleotide synthesis. This study aims to elucidate the function of GLDC in RCC progression. Knockdown of GLDC depleted nucleotide synthesis and led to reactive oxygen species (ROS) generation, triggering mitochondrial stress and then activating interferon-stimulated gene factor 3 (ISGF3) pathway. Hence, GLDC depletion suppressed cellular proliferation and tumor growth, while overexpression of GLDC reversed these effects in RCC cells. Particularly, GLDC depletion increased expression of ISGF3 subunits, whereas GLDC overexpression decreased expression of this complex. Moreover, addition of deoxynucleoside (dNs) dampened the elevated ROS levels, mitigated expression of ISGF3 subunits, and ultimately enhanced cell proliferation, which aligns with the effect of knockdown ISGF3 subunits in GLDC-deficient cells. Further findings identify that knockdown of GLDC increased doxorubicin or cisplatin-induced damage through ISGF3 pathway activation. Overall, this study suggests that GLDC has an important function in RCC progression and offers a potential approach for RCC treatment.

다양한 대사 경로의 reprogramming이 암발생에 기여한다는 연구 결과들의 발표로 인해 신장암(renal cell carcinoma, RCC)은 대사 질환으로 분류되기도 한다. 이러한 대사 경로의 reprogramming 변화는 암세포의 증식, 전이 및 화학요법 내성에 기여한다고 알려져 있다. Glycine decarboxylase (GLDC)는 글리신 분해 시스템에서 뉴클레오타이드 합성을 위한 일탄소 단위를 전달하는 핵심 효소 중 하나이다. 본 연구는 RCC 진행 과정에서 GLDC의 역할을 규명하는 것을 목표로 한다. 연구 결과, GLDC 발현 억제가 뉴클레오타이드 합성을 감소시키며, 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 생성을 통해 미토콘드리아 스트레스를 유발하고 interferon-stimulated gene factor 3 (ISGF3) 경로를 활성화한다는 사실이 밝혀졌다. GLDC의 발현 억제는 RCC 세포에서 세포 증식과 종양 성장을 억제했으며, GLDC 과발현은 RCC 세포에서 세포 증식과 종양 성장을 증가시킨 것을 관찰하였다. 특히, GLDC 발현 억제 세포에서는 ISGF3의 구성요소 발현이 증가했지만, GLDC 과발현 세포에서는 감소하였다. 또한, deoxynucleosides (dNs) 추가 시 ROS 증가가 완화되고 ISGF3 구성요소 발현이 감소하며 세포 증식이 촉진되었다. 이는 GLDC 억제 세포에서의 ISGF3 억제 효과와 일치한다. 마지막으로, GLDC 억제는 ISGF3 경로 활성화를 통해 독소루비신 및 시스플라틴에 의한 세포 손상을 증가시켰다. 결론적으로, 본 연구는 GLDC가 RCC 진행을 조절하는 데 중요한 역할을 하며, RCC 치료를 위한 치료제 개발 가능성을 제시한다.