Regulatory T cell controls liver fibrosis via mevalonate pathway

Abstract

Liver fibrosis is a critical pathological process that precedes hepatocellular carcinoma. While molecular mechanisms of fibrosis have been extensively studied, the immunological contributions, particularly those of regulatory T cells (Tregs), remain unclear. In this study, I investigated the role of Tregs in liver fibrosis, focusing on their interaction with the mevalonate metabolic pathway. I found that Tregs exert anti-fibrotic effects by regulating this pathway. Inhibition of the mevalonate pathway led to increased granzyme B secretion by Tregs, while supplementation with pathway intermediates reversed this effect. Pharmacological intervention with statins, known inhibitors of the mevalonate pathway, significantly reduced fibrosis and enhanced the immunosuppressive and cytolytic functions of Tregs in vivo. Mechanistically, I discovered that geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP), a downstream metabolite, suppressed phosphorylation of liver kinase B1 (LKB1), a key regulator of Treg stability and activity. GGPP also disrupted the interaction between LKB1 and protein kinase A (PKA), further diminishing LKB1 function. These findings highlight a novel mechanism by which Tregs regulate fibrosis via metabolic signaling. Targeting the LKB1 axis in Tregs through statin treatment may offer a promising and safe therapeutic approach for mitigating liver fibrosis and preventing the development of hepatocellular carcinoma.

간 섬유화는 간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC) 발생에 선행하는 주요 병리적 과정으로, 그 조절 기전을 밝히는 연구가 활발히 이루어지고 있다. 섬유화의 분자적 기전에 대한 이해는 진전되었으나, 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)를 포함한 면역학적 조절 기전은 아직 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 Treg의 기능과 mevalonate 대사 경로 조절을 중심으로 간 섬유화 억제 기전을 탐구하였다. 연구 결과, Treg는 mevalonate 경로를 조절함으로써 항섬유화 기능을 나타내며, 경로의 억제는 Treg의 granzyme B 분비를 증가시켰고, 경로 보충은 이 효과를 감소시켰다. 또한 mevalonate 경로의 억제제인 스타틴 (statins)을 이용한 약물 처치가 in vivo에서 섬유화 진행을 유의하게 완화시키고, Treg의 면역조절 및 세포독성 기능을 강화함을 확인하였다. 기전적으로는, mevalonate 유래 중간산물인 geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP)가 Treg의 기능 조절자인 LKB1 (liver kinase B1)의 인산화를 억제하고, LKB1과 cAMP-의존성 단백질 키나아제(PKA)의 상호작용을 방해함으로써 LKB1 활성을 저해하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 Treg 내 LKB1 신호 경로를 표적으로 하는 스타틴 기반 대사 조절이 간 섬유화 치료 및 간암 발생 예방에 있어 유망한 전략이 될 수 있음을 시사한다.